Hepatic natural killer (NK) cells mediate antigen-specific contact hypersensitivity (CHS) in mice deficient in T cells and B cells. We report here that hepatic NK cells, but not splenic or naive NK cells, also developed specific memory of vaccines containing antigens from influenza, vesicular stomatitis virus (VSV) or human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1). Adoptive transfer of virus-sensitized NK cells into naive recipient mice enhanced the survival of the mice after lethal challenge with the sensitizing virus but not after lethal challenge with a different virus. NK cell memory of haptens and viruses depended on CXCR6, a chemokine receptor on hepatic NK cells that was required for the persistence of memory NK cells but not for antigen recognition. Thus, hepatic NK cells can develop adaptive immunity to structurally diverse antigens, an activity that requires NK cell-expressed CXCR6.

In mice, it is possible to induce a psoriasis-like condition by applying imiquimod; here, the production of interleukin-23 that is stimulated by such skin inflammation is shown to depend on the interaction of nociceptors expressing the Nav1.8 and TRPV1 channels with skin-resident dendritic cells. Repeated topical application of the antiviral immune modifier imiquimod (IMQ) to murine skin provokes interleukin-23-mediated inflammatory lesions that resemble human psoriasis. Ulrich von Andrian and colleagues show that the production of skin inflammation in this disease model depends on the interaction of a subset of sensory neurons expressing the ion channels TRPV1 and Nav1.8 with skin-resident dendritic cells. Taken together with other recent work, this finding suggests a scenario in which noxious pain fibres integrate environmental signals to modulate local immune responses to a variety of infectious and pro-inflammatory stimuli. The skin has a dual function as a barrier and a sensory interface between the body and the environment. To protect against invading pathogens, the skin harbours specialized immune cells, including dermal dendritic cells (DDCs) and interleukin (IL)-17-producing γδ T (γδT17) cells, the aberrant activation of which by IL-23 can provoke psoriasis-like inflammation1,2,3,4. The skin is also innervated by a meshwork of peripheral nerves consisting of relatively sparse autonomic and abundant sensory fibres. Interactions between the autonomic nervous system and immune cells in lymphoid organs are known to contribute to systemic immunity, but how peripheral nerves regulate cutaneous immune responses remains unclear5,6. We exposed the skin of mice to imiquimod, which induces IL-23-dependent psoriasis-like inflammation7,8. Here we show that a subset of sensory neurons expressing the ion channels TRPV1 and Nav1.8 is essential to drive this inflammatory response. Imaging of intact skin revealed that a large fraction of DDCs, the principal source of IL-23, is in close contact with these nociceptors. Upon selective pharmacological or genetic ablation of nociceptors9,10,11, DDCs failed to produce IL-23 in imiquimod-exposed skin. Consequently, the local production of IL-23-dependent inflammatory cytokines by dermal γδT17 cells and the subsequent recruitment of inflammatory cells to the skin were markedly reduced. Intradermal injection of IL-23 bypassed the requirement for nociceptor communication with DDCs and restored the inflammatory response12. These findings indicate that TRPV1+Nav1.8+ nociceptors, by interacting with DDCs, regulate the IL-23/IL-17 pathway and control cutaneous immune responses.

Abstract Existing patient-derived-xenograft (PDX) mouse models of solid tumors lack a fully tumor-donor matched “syngeneic” and functional immune system. We developed such a model by engrafting lymphopenic recipient mice with a fresh undisrupted piece of solid tumor, whereby tumor-infiltrating lymphocytes (TIL) expanded in the recipient mice for several weeks. Tumors engrafted in about seventy to eighty percent of s yngeneic- i mmune- s ystem-PDX (SIS-PDX) mice, which harbored tumor-exhausted immune-effector and functional immune-regulatory cells persisting for at least six-months post-engraftment. Interleukin-15 (IL-15)-stimulation in addition to immune checkpoint inhibition (ICI), prevented resistance, resulting in complete or partial response to combined treatment. Further, the depletion of Cytotoxic T lymphocytes (CTLs) and/or Natural Killer (NK) cells from combined immunotherapy in SIS-PDX mice revealed that both cell types are required for the maximal response to tumor. Our novel SIS-PDX model provides a valuable resource for powerful mechanistic and therapeutic studies designed to eradicate solid tumors.

ABSTRACT Influenza, a negative sense single-strand RNA virus of the genus Orthomyxoviridae, causes respiratory illness in humans and animals and significant morbidity and mortality worldwide. While exposure to a specific influenza A strain causes homologous protection, two immune-dominant influenza A virus (IAV)-encoded epitopes - Hemagglutinin (HA) and Neuraminidase (NA) - undergo antigenic shift and drift, resulting in IAVs to which humans lack pre-existing immunity. Without a universal vaccine or therapeutic agent, influenza virus infections will significantly threaten human health. The extracellular domain of the Matrix protein 2-ion channel (M2e) is an ideal antigenic target for a universal influenza therapy: it is highly conserved across influenza A serotypes, has a low mutation rate, and is essential for viral entry and replication. However, less than 20% of humans generate M2e-specific antibodies in response to IAV exposure, thus lacking the benefits of M2e-MAb-mediated immunity. To therapeutically address this deficit, we generated several non-neutralizing M2e-specific monoclonal antibodies (M2e-MAbs) with strong universal IAV treatment potential. Using three MAbs that bind to M2e differentially and competitively, we developed a low-dose M2e-MAb triple cocktail as an effective universal prophylactic and therapeutic agent. We identified the low-dose M2e-MAb triple cocktail’s optimal antibody-clone combination, isotype, minimum effective dosage, and administration time points in mouse models challenged with human and zoonotic BSL-2 and BSL-3 IAV strains, demonstrating its universal potential. Using the IgG2a isotype, which had proven most effective, we established FcγRI, FcγRIII, and FcγRIV as required for M2e-MAb-mediated protection of IAV-challenged mice. Importantly, we established individual M2e-MAbs and the resulting triple cocktail as effective and viral escape mutant-resistant treatments in immunocompetent and immunodeficient mice. These unique qualities provide precedence for prioritizing our M2e-MAbs for therapeutic development. CONFLICT OF INTEREST STATEMENT SP serves on the scientific advisory board for Shoreline Biosciences, Qihan Biotechnology and is a Scientific Consultant for Qihan Biotechnology and the Genomics Institute of the Novartis Research Foundation. The remaining authors declare no competing interests.

Abstract New therapeutic strategies to reduce sepsis-related mortality are urgently needed, as sepsis accounts for 1 in 5 deaths worldwide. Since hematopoietic stem and progenitor cells (HSPCs) are responsible for producing blood and immune cells, including in response to immunological stress, we explored their potential for treating sepsis. In a mouse model of Group A Streptococcus (GAS)-induced sepsis, severe immunological stress was associated with significant depletion of bone marrow HSPCs and mortality within approximately 5-7 days. We hypothesized that the inflammatory environment of GAS infection drives rapid HSPC differentiation and depletion that can be rescued by infusion of donor HSPCs. Indeed, infusion of 10,000 naïve HSPCs into GAS-infected mice resulted in rapid myelopoiesis and a 50-60% increase in overall survival. Surprisingly, mice receiving donor HSPCs displayed a similar pathogen load compared to untreated mice. Flow cytometric analysis revealed a significantly increased number of myeloid-derived suppressor cells in HSPC-infused mice, which correlated with reduced inflammatory cytokine levels and restored HSPC levels. These findings suggest that HSPCs play an essential immunomodulatory role that may translate into new therapeutic strategies for sepsis.

Human natural killer cell deficiency (NKD) arises from inborn errors of immunity that lead to impaired NK cell development, function or both. Through the understanding of the biological perturbations in individuals with NKD, requirements for the generation of terminally mature functional innate effector cells can be elucidated. Here we report a novel cause of NKD resulting from compound heterozygous mutations in MCM10 that impaired NK cell maturation in a child with fatal susceptibility to CMV. MCM10 has not been previously associated with monogenic disease and plays a critical role in the activation and function of the eukaryotic DNA replisome. By modeling MCM10 deficiency in human NK cell lines and primary NK cell precursors, we demonstrate that MCM10 is required for NK cell terminal maturation and acquisition of immunological system function.

Abstract Alcohol use disorder (AUD) is a chronic relapsing disorder characterized by an impaired ability to stop or control alcohol use despite adverse social, occupational, or health consequences. AUD is associated with a variety of physiological changes and is a substantial risk factor for numerous diseases. We aimed to characterize systemic alterations in immune responses using a mouse model of chronic intermittent alcohol exposure to induce alcohol dependence. We exposed mice to chronic intermittent ethanol vapor for 4 weeks and used multiparametric flow cytometry to analyze the expression of cytokines IFN-γ, IL-4, IL-10, IL-12 and IL-17 by different immune cells in the blood, spleen and liver of alcohol dependent and non-dependent control mice. We found increases in IFN-γ and IL-17 expression in a cell type- and organ-specific manner. Often, B cells and neutrophils are primary contributors to increased IFN-γ and IL-17 levels while other cell types play a secondary role. We conclude that chronic alcohol exposure promotes systemic pro-inflammatory IFN-γ and IL-17 responses in mice. These responses are likely important in the development of alcohol-related diseases, but further characterization is necessary to understand the initiation and effects of systemic inflammatory responses to chronic alcohol exposure.