Abstract Circadian rhythm is well conserved across species and relates to numerous biological functions. Circadian misalignment impairs metabolic function. Insulin signaling is a key modulator of metabolism in the fruit fly as well as mammals and its defects cause metabolic disease. Daily diet timing affects both circadian rhythmicities of behavior and metabolism. However, the relationship between circadian clock and insulin signaling is still elusive. Here, we report that insulin signaling regulates circadian rhythm in Drosophila melanogaster . We found the insulin receptor substrate mutant, chico 1 , showed a shorter free-running circadian period. The knockdown of insulin receptor ( InR ), or another signaling molecule downstream of InR, dp110 , or the expression of a dominant-negative form of InR resulted in the shortening of the circadian period and diminished its amplitude. The impairment of insulin signaling both in all neurons and restricted circadian clock neurons altered circadian period length, indicating the insulin signaling plays a role in the regulation of circadian rhythm in clock cells. Among 3 insulin-like ligands expressed in the brain, dilp5 showed the largest effect on circadian phenotype when deleted. These results suggested that insulin signaling contributes to the robustness of the circadian oscillation and coordinates metabolism and behavior. Highlights Insulin receptor substrate mutant, chico 1 , displayed circadian rhythm phenotype. Pan-neuronal inhibition of insulin receptor signaling shortened circadian cycle. Inhibition of insulin signaling only in clock neurons altered circadian cycle. Dilp5 is a major insulin receptor ligand for circadian effects.

Abstract Although their phenotypes are diverse, slow-wave sleep (SWS) and rapid eye movement sleep (REMS) are the two primary components of electrophysiological sleep (e-sleep) in mammals and birds. Slow waves in the cortex not only characterize SWS but are also used as biological markers for sleep homeostasis, given their rebound after sleep deprivation (SD). Recently, it has been reported that the Australian dragon Pogona vitticeps exhibits two-stage sleep pattern in the dorsal ventricular ridge (DVR), which includes a homologue of the mammalian claustrum (CLA). It remains unclear whether reptilian e-sleep, which has been characterized by activity outside the cortex, compensates for sleep loss, as observed in mammals. We here report a significant rebound in the local field potential (LFP) after 7 hours of SD, during both SWS and REMS. Meanwhile, the cycle and mean bout length of SWS/REMS remained unaffected. We further investigated a possible role of the cortex in e-sleep regulation and homeostasis in Pogona and found that, although a corticotomy had no obvious effect on the LFP features investigated, it abolished LFP power rebound in the CLA/DVR after SD. These findings suggest that e-sleep homeostasis is a common feature in amniotes, and that cortex is involved in regulating activity rebounds in reptiles and mammals.

Abstract Genetic factors significantly affect the pathogenesis of psychiatric disorders. However, the specific pathogenic mechanisms underlying these effects are not fully understood. Recent extensive genomic studies have implicated the protocadherin-related 15 ( PCDH15 ) gene in the onset of psychiatric disorders, such as bipolar disorder (BD). To further investigate the pathogenesis of these psychiatric disorders, we developed a mouse model lacking Pcdh15 . Notably, although PCDH15 is primarily identified as the causative gene of Usher syndrome, which presents with visual and auditory impairments, our mice with Pcdh15 homozygous deletion ( Pcdh15 -null) did not exhibit observable structural abnormalities in either the retina or the inner ear. The Pcdh15- null mice showed very high levels of spontaneous motor activity which was too disturbed to perform standard behavioral testing. However, the Pcdh15 heterozygous deletion mice ( Pcdh15 -het) exhibited enhanced spontaneous locomotor activity, reduced prepulse inhibition, and diminished cliff avoidance behavior. These observations agreed with the symptoms observed in patients with various psychiatric disorders and several mouse models of psychiatric diseases. Specifically, the hyperactivity may mirror the manic episodes in BD. To obtain a more physiological, long-term quantification of the hyperactive phenotype, we implanted nano tag® sensor chips in the animals, to enable the continuous monitoring of both activity and body temperature. During the light-off period, Pcdh15 -null exhibited elevated activity and body temperature compared with wild-type (WT) mice. However, we observed a decreased body temperature during the light-on period. Comprehensive brain activity was visualized using c-Fos mapping, which was assessed during the activity and temperature peak and trough. There was a stark contrast between the distribution of c-Fos expression in Pcdh15 -null and WT brains during both the light-on and light-off periods. These results provide valuable insights into the neural basis of the behavioral and thermal characteristics of Pcdh15 -deletion mice. Therefore, Pcdh15 -deletion mice can be a novel model for BD with mania and other psychiatric disorders, with a strong genetic component that satisfies both construct and surface validity.