Hematopoietic transcription factors are involved in chromosomal translocations, which generate fusion proteins contributing to leukemia pathogenesis. Analysis of patient's primary leukemia blasts revealed that those carrying the t(8;21) generating AML1/ETO, the most common acute myeloid leukemia-associated fusion protein, display low levels of a microRNA-223 (miR-223), a regulator of myelopoiesis. Here, we show that miR-223 is a direct transcriptional target of AML1/ETO. By recruiting chromatin remodeling enzymes at an AML1-binding site on the pre-miR-223 gene, AML1/ETO induces heterochromatic silencing of miR-223. Ectopic miR-223 expression, RNAi against AML1/ETO, or demethylating treatment enhances miR-223 levels and restores cell differentiation. Here, we identify an additional action for a leukemia fusion protein linking the epigenetic silencing of a microRNA locus to the differentiation block of leukemia.

Patients with hematological malignancies (HM) are at high risk of mortality from SARS-CoV-2 disease 2019 (COVID-19). A better understanding of risk factors for adverse outcomes may improve clinical management in these patients. We therefore studied baseline characteristics of HM patients developing COVID-19 and analyzed predictors of mortality.The survey was supported by the Scientific Working Group Infection in Hematology of the European Hematology Association (EHA). Eligible for the analysis were adult patients with HM and laboratory-confirmed COVID-19 observed between March and December 2020.The study sample includes 3801 cases, represented by lymphoproliferative (mainly non-Hodgkin lymphoma n = 1084, myeloma n = 684 and chronic lymphoid leukemia n = 474) and myeloproliferative malignancies (mainly acute myeloid leukemia n = 497 and myelodysplastic syndromes n = 279). Severe/critical COVID-19 was observed in 63.8% of patients (n = 2425). Overall, 2778 (73.1%) of the patients were hospitalized, 689 (18.1%) of whom were admitted to intensive care units (ICUs). Overall, 1185 patients (31.2%) died. The primary cause of death was COVID-19 in 688 patients (58.1%), HM in 173 patients (14.6%), and a combination of both COVID-19 and progressing HM in 155 patients (13.1%). Highest mortality was observed in acute myeloid leukemia (199/497, 40%) and myelodysplastic syndromes (118/279, 42.3%). The mortality rate significantly decreased between the first COVID-19 wave (March-May 2020) and the second wave (October-December 2020) (581/1427, 40.7% vs. 439/1773, 24.8%, p value < 0.0001). In the multivariable analysis, age, active malignancy, chronic cardiac disease, liver disease, renal impairment, smoking history, and ICU stay correlated with mortality. Acute myeloid leukemia was a higher mortality risk than lymphoproliferative diseases.This survey confirms that COVID-19 patients with HM are at high risk of lethal complications. However, improved COVID-19 prevention has reduced mortality despite an increase in the number of reported cases.

During intensive hematological care, patients are exposed to high-dose chemotherapy, corticosteroids, immunosuppressants and total parenteral nutrition. Combined with physiological stress and increased release of cytokines and hormones, this can lead to dysglycemia, which is associated with adverse clinical outcomes. This prospective study aims to investigate continuous glucose monitoring (CGM) to identify dysglycemia during intensive hematological care.

Abstract While it is increasingly becoming clear that cancers are a symbiosis of diverse cell types and tumor clones, the tumor microenvironment (TME) in acute myeloid leukemias (AML) remains poorly understood. Here, we uncover the functional and prognostic relevance of an M2-polarized macrophage compartment. Intra bone marrow co-injection of M2d-macrophages together with leukemic blasts that fail to engraft on their own now induce fatal leukemia in mice. Even a short-term two-day in vitro exposure to M2d macrophages can “train” leukemic blasts after which cells are protected against phagocytosis, display increased mitochondrial metabolism and improved in vivo homing, resulting in full-blown leukemia. Single-cell RNAseq analysis of AML associated macrophages revealed metabolic-related pathways such as Fatty Acid Oxidation and NAD + generation as therapeutical targetable vulnerabilities. Our study provides insight into the mechanisms by which the immune landscape contributes to aggressive leukemia development and provides alternatives for effective targeting strategies.

Abstract Acute myeloid leukemia (AML) is a malignancy still associated with poor survival rates, among others due to frequent occurrence of therapy-resistant relapse after standard-of-care treatment with cytarabine (AraC). AraC triggers apoptotic cell death, a type of cell death to which AML cells often become resistant. Therefore, therapeutic options that trigger an alternate type of cell death are of particular interest. We previously identified that the glycan-binding protein Galectin-9 (Gal-9) has tumor-selective and non-apoptotic cytotoxicity towards various types of cancer, which depended on autophagy inhibition. Thus, Gal-9 could be of therapeutic interest for (AraC-resistant) AML. In the current study, treatment with Gal-9 was cytotoxic for AML cells, including for CD34 + patient-derived AML stem cells, but not for healthy cord blood-derived CD34 + stem cells. This Gal-9-mediated cytotoxicity did not rely on apoptosis but negatively associated with autophagic flux. Importantly, both AraC-sensitive and -resistant AML cell lines as well as AML patient samples were sensitive to single agent treatment with Gal-9. Additionally, Gal-9 potentiated the cytotoxic effect of DNA demethylase inhibitor Azacytidine (Aza), a drug that is clinically used for patients that are not eligible for intensive AraC treatment. Thus, Gal-9 is a potential therapeutic agent for the treatment of AML, including AraC resistant AML, by inducing caspase-independent cell death.