Significance Our study aimed at exploring the intersection of high-fat diet, mucosal immune defenses, and microbiota. It remains unclear how diet imbalance toward excessive fat intake leads to secondary pathological effects on host physiology through the microbiota. We show that a short period of consumption of high-fat diet alters the small-intestinal defenses and that the biochemistry of the ileum is drastically modified, leading to physiological changes close to that observed in cystic fibrosis. We identified peroxisome proliferator-activated receptor-γ as major regulator of mucosal defenses upon exposure to fat excess. As a result, our work provides a fundamental understanding of the underlying cause of severe chronic disorders associated with Western diet.

Summary Recently, an intestinal dysbiotic microbiota with enrichment in oral cavity bacteria has been described in colorectal cancer (CRC) patients. Here we characterized and investigated one of these oral pathobionts, the Gram-positive anaerobic coccus Parvimonas micra. We identified two phylotypes (A and B) exhibiting different phenotypes and adhesion capabilities. We observed a strong association of phylotype A with CRC, with its higher abundance in feces and in tumoral tissue compared with the normal homologous colonic mucosa, which was associated with a distinct methylation status of patients. By developing an in vitro hypoxic co-culture system of human primary colonic cells with anaerobic bacteria, we showed that P. micra phylotype A alters the DNA methylation profile promoters of key tumor-suppressor genes, oncogenes, and genes involved in epithelial-mesenchymal transition. In colonic mucosa of CRC patients carrying P. micra phylotype A, we found similar DNA methylations alterations, together with significant enrichment of differentially expressed genes in pathways involved in inflammation, cell adhesion, and regulation of actin cytoskeleton, providing evidence of P. micra possible role in the carcinogenic process.

The human gut virome, which is mainly composed of bacteriophages, also includes viruses infecting archaea, yet their role remains poorly understood due to lack of isolates. Here, we characterize a temperate archaeal virus (MSTV1) infecting Methanobrevibacter smithii, the dominant methanogenic archaeon of the human gut. The MSTV1 genome is integrated in the host chromosome as a provirus which is sporadically induced, resulting in virion release. Using cryo-electron tomography, we capture several intracellular virion assembly intermediates and confirm that only a small fraction of the host population actively produces virions in vitro. Similar low frequency of induction is observed in a mouse colonization model, using mice harboring a stable consortium of 12 bacterial species (OMM

ABSTRACT Intratumoral bacteria locally contribute to cellular and molecular tumor heterogeneity that support cancer stemness through poorly understood mechanisms. This study aims to explore how Colibactin-producing Escherichia coli (CoPEC) flexibly alters the tumor microenvironment in right-sided colorectal cancer (CRC). Metabolomic and transcriptomic spatial profiling uncovered that CoPEC colonization establishes a high-glycerophospholipid microenvironment within the tumor that is conducive to exhaustion of infiltrated CD8 + T cell and has a lowered prognostic value in right-sided CRC. Mechanistically, the accumulation of lipid droplets in infected cancer cells relied on the production of colibactin as a measure to limit genotoxic stress and supply with sufficient energy for sustaining cell survival and lowering tumor immunogenicity. Specifically, a heightened phosphatidylcholine remodeling of CoPEC-infected cancer cells by the enzyme of the Land’s cycle coincided with a lowered accumulation of proapoptotic ceramide and lysophosphatidylcholine. Consequently, a reduced infiltration of CD8 + T lymphocytes that produce the cytotoxic cytokines IFN-γ was found where invading bacteria have been geolocated. By contrast, such an immunosuppressive dysmetabolic process was not observed when human colon cancer cells were infected with the mutant strain that did not produce colibactin (11G5δClbQ). This work revealed an unexpected property of CoPEC on lipid overload within tumors that could locally provide an inflammatory environment leading to immunosuppressive mechanisms and tumor expansion. This may pave the way for improving chemoresistance and subsequently outcome of CRC patients who are colonized by CoPEC.