Abstract Preclinical models of neurodevelopmental disorders typically use single inbred strains which fail to capture human genetic and symptom heterogeneity that is common clinically. We tested if systematically modeling human genetic diversity in mouse genetic reference panels would recapitulate population and individual differences in responses to a syndromic mutation in the high-confidence autism risk gene, CHD8 . Trait disruptions mimicked those seen in human populations, including high penetrance of macrocephaly and disrupted behavior, but with robust strain and sex differences. For every trait, some strains exhibited a range of large effect size disruptions, sometimes in opposite directions, and remarkably others expressed resilience. Thus, systematically introducing genetic diversity into mouse models of neurodevelopmental disorders provides a better framework for discovering individual differences in symptom etiologies and improved treatments. One-Sentence Summary Autism trait heterogeneity due to a syndromic gene mutation is recapitulated in mice by incorporating genetic diversity.

In spite of the great progress that has been made towards automating brain extraction in human magnetic resonance imaging (MRI), challenges remain in the automation of this task for mouse models of brain disorders. Researchers often resort to editing brain segmentation results manually when automated methods fail to produce accurate delineations. However, manual corrections can be labor-intensive and introduce interrater variability. This motivated our development of a new deep-learning-based method for brain segmentation of mouse MRI, which we call Mouse Brain Extractor. We adapted the existing SwinUNETR architecture (Hatamizadeh et al., 2021) with the goal of making it more robust to scale variance. Our approach is to supply the network model with supplementary spatial information in the form of absolute positional encoding. We use a new scheme for positional encoding, which we call Global Positional Encoding (GPE). GPE is based on a shared coordinate frame that is relative to the entire input image. This differs from the positional encoding used in SwinUNETR, which solely employs relative pairwise image patch positions. GPE also differs from the conventional absolute positional encoding approach, which encodes position relative to a subimage rather than the entire image. We trained and tested our method on a heterogeneous dataset of N=223 mouse MRI, for which we generated a corresponding set of manually-edited brain masks. These data were acquired previously in other studies using several different scanners and imaging protocols and included in vivo and ex vivo images of mice with heterogeneous brain structure due to different genotypes, strains, diseases, ages, and sexes. We evaluated our method's results against those of seven existing rodent brain extraction methods and two state-of-the art deep-learning approaches, nnU-Net (Isensee et al., 2018) and SwinUNETR. Overall, our proposed method achieved average Dice scores on the order of 0.98 and average HD95 measures on the order of 100μm when compared to the manually-labeled brain masks. In statistical analyses, our method significantly outperformed the conventional approaches and performed as well as or significantly better than the nnU-Net and SwinUNETR methods. These results suggest that Global Positional Encoding provides additional contextual information that enables our Mouse Brain Extractor to perform competitively on datasets containing multiple resolutions.