BackgroundThe Epidemiologic Study of Xolair (omalizumab): Evaluating Clinical Effectiveness and Long-term Safety in Patients with Moderate-to-Severe Asthma (EXCELS) assessed the long-term safety of omalizumab in a clinical practice setting as part of a phase IV US Food and Drug Administration postmarketing commitment.ObjectiveWe sought to evaluate long-term safety in omalizumab-treated and nonomalizumab-treated patients. Primary outcome measures focused on assessment of malignancies.MethodsEXCELS was a prospective observational cohort study in patients (≥12 years of age) with moderate-to-severe allergic asthma. There were 2 cohorts: omalizumab (taking omalizumab at baseline) and nonomalizumab (no history of omalizumab treatment). Primary outcomes included all confirmed, incident, study-emergent primary malignancies (malignancies), including and excluding nonmelanoma skin cancer (NMSC); all malignancies were externally adjudicated.ResultsThe omalizumab cohort had a higher proportion of patients with severe asthma compared with the nonomalizumab cohort (50.0% vs 23.0%). Median follow-up was approximately 5 years for both cohorts. Crude malignancy rates were similar in the omalizumab and nonomalizumab cohorts, with a rate ratio of 0.84 (95% CI, 0.62-1.13) for all malignancies and 0.98 (95% CI, 0.71-1.36) for all malignancies excluding NMSC. Kaplan-Meier plots of time to first confirmed study-emergent primary malignancy were similar for the 2 treatment cohorts. Cox proportional hazards modeling, adjusting for confounders and risk factors, resulted in a hazard ratio (omalizumab vs nonomalizumab) of 1.09 (95% CI, 0.87-1.38) for all malignancies and 1.15 (95% CI, 0.83-1.59) for all malignancies excluding NMSC.ConclusionResults from EXCELS suggest that omalizumab therapy is not associated with an increased risk of malignancy.

SUMMARY Circadian rhythms dynamically regulate sex differences in metabolism and immunity, and circadian disruption increases the risk of metabolic disorders. We investigated the role of sex-specific microbial circadian rhythms in host metabolism using germ-free and conventionalized female and male mice, dietary manipulations, coupled with a systems biology approach. Sex differences in circadian rhythms of genes involved in immunity and metabolism are dependent on oscillations in the microbiota, microbial metabolic functions, and microbial metabolites. Further, dietary factors modify the magnitude of sex differences in host-microbe circadian dynamics. We show that consuming an obesogenic high-fat, low-fiber diet produced sex-specific changes in circadian rhythms in microbiota, metabolites, and host gene expression, which were linked to sex differences in the severity of metabolic dysfunction. These results reveal that microbial circadian rhythms contribute to sex differences in metabolism, emphasizing the need to consider sex as a biological variable in research on microbial contributions to metabolic dysfunction. HIGHLIGHTS Microbial circadian rhythms differ by sex. Sex-specific rhythms in host transcriptional networks are microbiome-dependent. Diet-induced obesity entrains new sex-specific rhythms in microbiome and host genes. Timing of data collection influences magnitude of sex differences.