Reaching and grasping in primates depend on the coordination of neural activity in large frontoparietal ensembles. Here we demonstrate that primates can learn to reach and grasp virtual objects by controlling a robot arm through a closed-loop brain–machine interface (BMIc) that uses multiple mathematical models to extract several motor parameters (i.e., hand position, velocity, gripping force, and the EMGs of multiple arm muscles) from the electrical activity of frontoparietal neuronal ensembles. As single neurons typically contribute to the encoding of several motor parameters, we observed that high BMIc accuracy required recording from large neuronal ensembles. Continuous BMIc operation by monkeys led to significant improvements in both model predictions and behavioral performance. Using visual feedback, monkeys succeeded in producing robot reach-and-grasp movements even when their arms did not move. Learning to operate the BMIc was paralleled by functional reorganization in multiple cortical areas, suggesting that the dynamic properties of the BMIc were incorporated into motor and sensory cortical representations.

Examining the behavioral consequences of selective CNS neuronal activation is a powerful tool for elucidating mammalian brain function in health and disease. Newly developed genetic, pharmacological, and optical tools allow activation of neurons with exquisite spatiotemporal resolution; however, the inaccessibility to light of widely distributed neuronal populations and the invasiveness required for activation by light or infused ligands limit the utility of these methods. To overcome these barriers, we created transgenic mice expressing an evolved G protein-coupled receptor (hM3Dq) selectively activated by the pharmacologically inert, orally bioavailable drug clozapine-N-oxide (CNO). Here, we expressed hM3Dq in forebrain principal neurons. Local field potential and single-neuron recordings revealed that peripheral administration of CNO activated hippocampal neurons selectively in hM3Dq-expressing mice. Behavioral correlates of neuronal activation included increased locomotion, stereotypy, and limbic seizures. These results demonstrate a powerful chemical-genetic tool for remotely controlling the activity of discrete populations of neurons in vivo.

A paradigm is described for recording the activity of single cortical neurons from awake, behaving macaque monkeys. Its unique features include high-density microwire arrays and multichannel instrumentation. Three adult rhesus monkeys received microwire array implants, totaling 96–704 microwires per subject, in up to five cortical areas, sometimes bilaterally. Recordings 3–4 weeks after implantation yielded 421 single neurons with a mean peak-to-peak voltage of 115 ± 3 μV and a signal-to-noise ratio of better than 5:1. As many as 247 cortical neurons were recorded in one session, and at least 58 neurons were isolated from one subject 18 months after implantation. This method should benefit neurophysiological investigation of learning, perception, and sensorimotor integration in primates and the development of neuroprosthetic devices.

Real-time direct interfaces between the brain and electronic and mechanical devices could one day be used to restore sensory and motor functions lost through injury or disease. Hybrid brain–machine interfaces also have the potential to enhance our perceptual, motor and cognitive capabilities by revolutionizing the way we use computers and interact with remote environments.

Brain–machine interfaces have evolved to a stage at which robotic arms can perform complex movements, such as reaching and grasping, in response to signals from the brain. Further progress, towards systems that allow dexterous control of an artificial limb, will require the development of somatosensory feedback, allowing touch to inform the use of the limb. A step towards that goal has been achieved with the demonstration of an interface that multiplexes neuronal signals from the motor cortex to control elements of a computer display with artificial tactile feedback through microstimulation of the somatosensory cortex. Monkeys learned to use this interface to move a computer cursor or hand image to explore visual targets. To discover which target would yield reward, the monkeys had to discriminate the microstimulation evoked from each target when the actuator touched the objects. Brain–machine interfaces1,2 use neuronal activity recorded from the brain to establish direct communication with external actuators, such as prosthetic arms. It is hoped that brain–machine interfaces can be used to restore the normal sensorimotor functions of the limbs, but so far they have lacked tactile sensation. Here we report the operation of a brain–machine–brain interface (BMBI) that both controls the exploratory reaching movements of an actuator and allows signalling of artificial tactile feedback through intracortical microstimulation (ICMS) of the primary somatosensory cortex. Monkeys performed an active exploration task in which an actuator (a computer cursor or a virtual-reality arm) was moved using a BMBI that derived motor commands from neuronal ensemble activity recorded in the primary motor cortex. ICMS feedback occurred whenever the actuator touched virtual objects. Temporal patterns of ICMS encoded the artificial tactile properties of each object. Neuronal recordings and ICMS epochs were temporally multiplexed to avoid interference. Two monkeys operated this BMBI to search for and distinguish one of three visually identical objects, using the virtual-reality arm to identify the unique artificial texture associated with each. These results suggest that clinical motor neuroprostheses might benefit from the addition of ICMS feedback to generate artificial somatic perceptions associated with mechanical, robotic or even virtual prostheses.

Neural ensemble processing of sensorimotor information during behavior was investigated by simultaneously recording up to 48 single neurons at multiple relays of the rat trigeminal somatosensory system. Cortical, thalamic, and brainstem neurons exhibited widespread 7- to 12-hertz synchronous oscillations, which began during attentive immobility and reliably predicted the imminent onset of rhythmic whisker twitching. Each oscillatory cycle began as a traveling wave of neural activity in the cortex that then spread to the thalamus. Just before the onset of rhythmic whisker twitching, the oscillations spread to the spinal trigeminal brainstem complex. Thereafter, the oscillations at all levels were synchronous with whisker protraction. Neural structures manifesting these rhythms also exhibited distributed spatiotemporal patterns of neuronal ensemble activity in response to tactile stimulation. Thus, multilevel synchronous activity in this system may encode not only sensory information but also the onset and temporal domain of tactile exploratory movements.

Spontaneous neuronal activity is an important property of the cerebral cortex but its spatiotemporal organization and dynamical framework remain poorly understood. Studies in reduced systems—tissue cultures, acute slices, and anesthetized rats—show that spontaneous activity forms characteristic clusters in space and time, called neuronal avalanches. Modeling studies suggest that networks with this property are poised at a critical state that optimizes input processing, information storage, and transfer, but the relevance of avalanches for fully functional cerebral systems has been controversial. Here we show that ongoing cortical synchronization in awake rhesus monkeys carries the signature of neuronal avalanches. Negative LFP deflections (nLFPs) correlate with neuronal spiking and increase in amplitude with increases in local population spike rate and synchrony. These nLFPs form neuronal avalanches that are scale-invariant in space and time and with respect to the threshold of nLFP detection. This dimension, threshold invariance, describes a fractal organization: smaller nLFPs are embedded in clusters of larger ones without destroying the spatial and temporal scale-invariance of the dynamics. These findings suggest an organization of ongoing cortical synchronization that is scale-invariant in its three fundamental dimensions—time, space, and local neuronal group size. Such scale-invariance has ontogenetic and phylogenetic implications because it allows large increases in network capacity without a fundamental reorganization of the system.

Food palatability and hedonic value play central roles in nutrient intake. However, postingestive effects can influence food preferences independently of palatability, although the neurobiological bases of such mechanisms remain poorly understood. Of central interest is whether the same brain reward circuitry that is responsive to palatable rewards also encodes metabolic value independently of taste signaling. Here we show that trpm5−/− mice, which lack the cellular machinery required for sweet taste transduction, can develop a robust preference for sucrose solutions based solely on caloric content. Sucrose intake induced dopamine release in the ventral striatum of these sweet-blind mice, a pattern usually associated with receipt of palatable rewards. Furthermore, single neurons in this same ventral striatal region showed increased sensitivity to caloric intake even in the absence of gustatory inputs. Our findings suggest that calorie-rich nutrients can directly influence brain reward circuits that control food intake independently of palatability or functional taste transduction.