Abstract Among the constraints on the evolution of remarkably long lifespans is an increased risk of developing cancer because organisms with long lifespans have more time to accumulate cancer-causing mutations than organisms with shorter lifespans. Indeed, while there is a strong correlation between lifespan and cancer risk within species, there is no correlation between maximum lifespan and cancer risk across species (‘Peto’s Paradox’). Here we use evolutionary genomics and comparative experimental biology to explore the mechanisms by which Bowhead whales ( Balaena mysticetus ), which can live at least 211 years, evolved their extremely long lifespans. We found that the Bowhead whale genome encodes a species-specific retroduplicated CDKN2C (p18 INK4C ) gene ( CDKN2CRTG ). The CDKN2CRTG gene is embedded within a Cetacean-specific LINE L1 element, and is highly expressed in Bowhead whale tissues likely because it coopted an L1 promoter to drive constitutive expression. Furthermore we use a series of gain of function experiments to show how the duplicate CDKN2CRTG gene may influence cellular phenotypes such as cell cycle progression and DNA damage repair in ways that are beneficial for aging and cancer resistance. Remarkably, Bowhead and Right whales only diverged ~4-5 million years ago, suggesting the long lifespan of Bowheads may have evolved relatively recently and coincident with the origin of CDKN2CRTG . Abstract Figure

Abstract The risk of developing cancer is correlated with body size and lifespan within species, but there is no correlation between cancer and either body size or lifespan between species indicating that large, long-lived species have evolved enhanced cancer protection mechanisms. Previously we showed that several large bodied Afrotherian lineages evolved reduced intrinsic cancer risk, particularly elephants and their extinct relatives (Proboscideans), coincident with pervasive duplication of tumor suppressor genes (Vazquez and Lynch 2021). Unexpectedly, we also found that Xenarthrans (sloths, armadillos, and anteaters) evolved very low intrinsic cancer risk. Here, we show that: 1) several Xenarthran lineages that independently evolved large bodies, long lifespans, and reduced intrinsic cancer risk; 2) reduced cancer risk in the stem lineages of Xenarthra and Pilosa occurred coincident with bursts of tumor suppressor gene duplications; 3) cells from sloths proliferate extremely slowly while Xenarthran cells induce apoptosis are very low levels of DNA damage; and 4) the prevalence of cancer is extremely low Xenarthrans, and cancer is nearly absent from armadillos. These data implicate the duplication of tumor suppressor genes in the evolution of remarkably large body sizes and decreased cancer risk in Xenarthrans and suggest they are a remarkably cancer resistant group of mammals. Abstract Figure