Recent advances in spatial transcriptomics have enabled measurements of gene expression at cell/spot resolution meanwhile retaining both the spatial information and the histopathological images of the tissues. Deciphering the spatial domains of spots in the tissues is a vital step for various downstream tasks in spatial transcriptomics analysis. Existing methods have been developed for this purpose by combining gene expression and histopathological images to conquer noises in gene expression. However, current methods only use the histopathological images to construct spot relations without updating in the training stage, or simply concatenate the information from gene expression and images into one feature vector. Here, we propose a novel method ConGI to accurately decipher spatial domains by integrating gene expression and histopathological images, where the gene expression is adapted to image information through contrastive learning. We introduce three contrastive loss functions within and between modalities to learn the common semantic representations across all modalities while avoiding their meaningless modality-private noise information. The learned representations are then used for deciphering spatial domains through a clustering method. By comprehensive tests on tumor and normal spatial transcriptomics datasets, ConGI was shown to outperform existing methods in terms of spatial domain identification. More importantly, the learned representations from our model have also been used efficiently for various downstream tasks, including trajectory inference, clustering, and visualization.

As there is growing evidence for the tumor microenvironment's (TME) role in tumorigenesis, we sought to investigate the role of fibroblast-expressed kinases in triple negative breast cancer (TNBC). Using a high-throughput kinome screen combined with 3D invasion assays, we identified fibroblast-expressed PIK3Cd) as a key regulator of rogression. Although PIK3Cd has been mainly described in leucocytes, we detected high expression in primary fibroblasts derived from TNBC patients, while PIK3Cδ was undetectable in cancer epithelial cell lines. Genetic and pharmacologic gain- and loss-of functions experiments verified the contribution of f-PIK3Cd in TNBC cell invasion. By employing an integrated secretomics and transcriptomics analysis, we revealed a paracrine mechanism via which f-PIK3Cd; confers its pro-tumorigenic effects. Inhibition of f-PIK3Cd promoted the secretion of factors, including PLGF and BDNF, which subsequently led to upregulation of NR4A1 in TNBC cells where it acts as a tumor suppressor. Inhibition of PIK3Cd in an orthotopic BC mouse model reduced tumor growth only after inoculation with fibroblasts, indicating a role of f-PIK3Cd in cancer progression. Similar results were observed in the MMTV-PyMT transgenic BC mouse model, in addition to a decrease on tumor metastasis emphasizing the potential immune-independent effects of PIK3Cd inhibition. Finally, analysis of BC patient cohorts and TCGA datasets identified f-PIK3Cd (protein and mRNA levels) as an independent prognostic factor for overall and disease free survival, highlighting it as a therapeutic target for TNBC.

Abstract Preeclampsia (PE) is a life-threatening disease of pregnant women associated with severe hypertension, proteinuria, or multi-organ injuries. Mitochondrial-mediated placental oxidative stress plays a key role in the pathogenesis of PE. However, the underlying mechanism remains to be revealed. Here, we identify Rnd3, a small Rho GTPase, regulating placental mitochondrial reactive oxygen species (ROS). We showed that Rnd3 is down-regulated in primary trophoblasts isolated from PE patients. Loss of Rnd3 in trophoblasts resulted in excessive ROS generation, cell apoptosis, mitochondrial injury, and proton leakage from the respiratory chain. Moreover, Rnd3 overexpression partially rescues the mitochondrial defects and oxidative stress in human PE primary trophoblasts. Rnd3 physically interacts with the peroxisome proliferators-activated receptor γ (PPARγ) and promotes the PPARγ-mitochondrial uncoupling protein 2 (UCP2) cascade. Forced expression of PPARγ rescues deficiency of Rnd3-mediated mitochondrial dysfunction. We conclude that Rnd3 acts as a novel protective factor in placental mitochondria through PPARγ-UCP2 signaling and highlight that downregulation of Rnd3 is a potential factor involved in PE pathogenesis.