Abstract There is an ongoing debate as to whether cognitive processes arise from a group of functionally specialized brain modules (modularism) or as the result of distributed nonlinear processes (dynamical systems theory). The former predicts that tasks recruiting similar local brain areas should be equally similar in their network profiles. The latter allows for differential connectivity, even when the areas recruited are largely the same. Here we evaluated both views at the macroscopic level by comparing region-wise activation patterns and functional correlation profiles from a large sample of healthy subjects (N=242) that performed two executive control tasks known to recruit nearly identical brain areas, the color-word Stroop task and the Multi-Source Interference Task (MSIT). Using a measure of instantaneous functional correlations, based on edge time series, we estimated the task-related networks that differed between incongruent and congruent conditions. At the group level, the two tasks were much more different in their network profiles than in their evoked activity patterns. This is found even when matching the degrees of freedom of both activation patterns and functional correlation profiles, when considering subject-level differences, after changing brain parcellations, and if employing alternative methods for defining task-related network profiles. Our results are consistent with the perspective of the brain as a dynamical system, suggesting that task representations should be independently evaluated at both node and edge (connectivity) levels. Significant Statement If the brain is strictly modular at the macroscopic scale, then recruiting the same brain regions should result in the same functional interactions between regions. However, if the brain is a dynamical system, with information represented at both the node and edge levels, then two tasks could have the same pattern of activation, but largely different functional correlation profiles. Here we tested this contrastive prediction using two tasks with overlapping cognitive demands, but different sensory signals. Despite being nearly identical in their activation patterns, we found that the tasks produced largely different functional correlation profiles. These findings reinforce the view of the brain as a dynamical system, with task states represented both within and across regions.

Abstract History, chance, and selection are the fundamental factors that drive and constrain evolution. We designed evolution experiments to disentangle and quantify effects of these forces on the evolution of antibiotic resistance. History was established by prior antibiotic selection of the pathogen Acinetobacter baumannii in both structured and unstructured environments, selection occurred in increasing concentrations of new antibiotics, and chance differences arose as random mutations among replicate populations. The effects of history were reduced by increasingly strong selection in new drugs, but not erased, at times producing important contingencies. Selection in structured environments constrained resistance to new drugs and led to frequent loss of resistance to the initial drug. This research demonstrates that despite strong selective pressures of antibiotics leading to genetic parallelism, history can etch potential vulnerabilities to orthogonal drugs.

Making adaptive choices in dynamic environments requires flexible decision policies. Previously, we showed how shifts in outcome contingency change the evidence accumulation process that determines decision policies. Using in silico experiments to generate predictions, here we show how the cortico-basal ganglia-thalamic (CBGT) circuits can feasibly implement shifts in decision policies. When action contingencies change, dopaminergic plasticity redirects the balance of power, both within and between action representations, to divert the flow of evidence from one option to another. When competition between action representations is highest, the rate of evidence accumulation is the lowest. This prediction was validated in in vivo experiments on human participants, using fMRI, which showed that (1) evoked hemodynamic responses can reliably predict trial-wise choices and (2) competition between action representations, measured using a classifier model, tracked with changes in the rate of evidence accumulation. These results paint a holistic picture of how CBGT circuits manage and adapt the evidence accumulation process in mammals.

Abstract Resting heart rate may confer risk for cardiovascular disease (CVD) and other adverse cardiovascular events. While the brainstem's autonomic control over heart rate is well established, less is known about the regulatory role of higher level cortical and subcortical brain regions, especially in humans. This study sought to characterize the brain networks that predict variation in prevailing heart rate in otherwise healthy adults. We used machine learning approaches designed for complex, high‐dimensional data sets, to predict variation in instantaneous heart period (the inter‐heartbeat‐interval) from whole‐brain hemodynamic signals measured by fMRI. Task‐based and resting‐state fMRI, as well as peripheral physiological recordings, were taken from two data sets that included extensive repeated measurements within individuals. Our models reliably predicted instantaneous heart period from whole‐brain fMRI data both within and across individuals, with prediction accuracies being highest when measured within‐participants. We found that a network of cortical and subcortical brain regions, many linked to visceral motor and visceral sensory processes, were reliable predictors of variation in heart period. This adds to evidence on brain–heart interactions and constitutes an incremental step toward developing clinically applicable biomarkers of brain contributions to CVD risk.

Changing your mind requires shifting the way streams of information lead to a decision. Using in silico experiments we show how the cortico-basal ganglia-thalamic (CBGT) circuits can feasibly implement shifts in the evidence accumulation process. When action contingencies change, dopaminergic plasticity redirects the balance of power, both within and between action representations, to divert the flow of evidence from one option to another. This finding predicts that when competition between action representations is highest, the rate of evidence accumulation is lowest. We then validate this prediction in a sample of homo sapiens as they perform an adaptive decision-making task while whole-brain hemodynamic responses are recorded. These results paint a holistic picture of how CBGT circuits manage and adapt the evidence accumulation process in mammals. One-sentence Summary Interactions between cortical and subcortical circuits in the mammalian brain flexibly control the flow of information streams that drive decisions by shifting the balance of power both within and between action representations.

The authors have withdrawn their manuscript because after a peer-review process of four different reviewers, several important points were raised, which made us go over all concerns. One major concern involved a gene-wise statistical control for multiple testing, which, after implementation, changed the main conclusion of the study. Other points included a more restrictive filtering of subjects with large head-motion, the exploration of subtyping at different resolutions, a subtyping stability analysis, and the consideration of spatial autocorrelations in the associations between brain connectivity and transcriptomics data. Therefore, the authors do not wish the current work here to be cited as reference for the project anymore. If you have further questions, please contact the corresponding author.

Abstract Variation in cognitive ability arises from subtle differences in underlying neural architectural properties. Understanding and predicting individual variability in cognition from the differences in brain networks requires harnessing the unique variance captured by different neuroimaging modalities. Here we adopted a multi-level machine learning approach that combines diffusion, functional, and structural MRI data from the Human Connectome Project (N=1050) to provide unitary prediction models of various cognitive abilities: global cognitive function, fluid intelligence, crystallized intelligence, impulsivity, spatial orientation, verbal episodic memory and sustained attention. Out-of-sample predictions of each cognitive score were first generated using a sparsity-constrained principal component regression on individual neuroimaging modalities. These individual predictions were then aggregated and submitted to a LASSO estimator that removed redundant variability across channels. This stacked prediction led to a significant improvement in accuracy, relative to the best single modality predictions (approximately 1% to 4% boost in variance explained), across a majority of the cognitive abilities tested. Further analysis found that diffusion and brain surface properties contribute the most to the predictive power. Our findings establish a lower bound to predict individual differences in cognition using multiple neuroimaging measures of brain architecture, both structural and functional, quantify the relative predictive power of the different imaging modalities, and reveal how each modality provides unique and complementary information about individual differences in cognitive function. Author summary Cognition is a complex and interconnected process whose underlying mechanisms are still unclear. In order to unravel this question, studies usually look at one neuroimaging modality (e.g. functional MRI) and associate the observed brain properties with individual differences in cognitive performance. However, this approach is limiting because it fails to incorporate other sources of brain information and does not generalize well to new data. Here we tackled both problems by using out-of-sample testing and a multi-level learning approach that can efficiently integrate across simultaneous brain measurements. We tested this scenario by evaluating individual differences across several cognitive domains, using five measures that represent morphological, functional and structural aspects of the brain network architecture. We predicted individual cognitive differences using each brain property group separately and then stacked these predictions, forming a new matrix with as many columns as separate brain measurements, that was then fit using a regularized regression model that isolated unique information among modalities and substantially helped enhance prediction accuracy across most of the cognitive domains. This holistic approach provides a framework for capturing non-redundant variability across different imaging modalities, opening a window to easily incorporate more sources of brain information to further understand cognitive function.

Alzheimer's disease (AD) is a chronically progressive neurodegenerative disease highly correlated to aging. Whether AD originates by targeting a localized brain area and propagates to the rest of the brain across disease-severity progression is a question with an unknown answer. Here, we aim to provide an answer to this question at the group-level by looking at differences in diffusion-tensor brain networks. In particular, making use of data from Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI), four different groups were defined (all of them matched by age, sex and education level): G1 (N1=36, healthy control participants, HC), G2 (N2=36, early mild cognitive impairment, EMCI), G3 (N3=36, late mild cognitive impairment, LMCI) and G4 (N4=36, AD). Diffusion-tensor brain networks were compared across three disease stages: stage I (Control vs EMCI), stage II (Control vs LMCI) and stage III (Control vs AD). The group comparison was performed using the multivariate distance matrix regression analysis, a technique that was born in genomics and was recently proposed to handle brain functional networks, but here applied to diffusion-tensor data. The results were three-fold: First, no significant differences were found in stage I. Second, significant differences were found in stage II in the connectivity pattern of a subnetwork strongly associated to memory function (including part of the hippocampus, amygdala, entorhinal cortex, fusiform gyrus, inferior and middle temporal gyrus, parahippocampal gyrus and temporal pole). Third, a widespread disconnection across the entire AD brain was found in stage III, affecting more strongly the same memory subnetwork appearing in stage II, plus the other new subnetworks, including the default mode network, medial visual network, frontoparietal regions and striatum. Our results are consistent with a scenario where progressive alterations of connectivity arise as the disease severity increases and provide the brain areas possibly involved in such a degenerative process. Further studies applying the same strategy to longitudinal data are needed to fully confirm this scenario.

Abstract Magnetoencephalography and electroencephalography (M/EEG) seed-based connectivity analysis requires the extraction of measures from regions of interest (ROI). M/EEG ROI-derived source activity can be treated in different ways. It is possible, for instance, to average each ROI’s time series prior to calculating connectivity measures. Alternatively, one can compute connectivity maps for each element of the ROI prior to dimensionality reduction to obtain a single map. The impact of these different strategies on connectivity results is still unclear. Here, we address this question within a large MEG resting state cohort (N=113) and within simulated data. We consider 68 ROIs (Desikan-Kiliany atlas), two measures of connectivity (phase locking value-PLV, and its imaginary counterpart- ciPLV), three frequency bands (theta 4-8 Hz, alpha 9-12 Hz, beta 15-30 Hz). We compare four extraction methods: (i) mean, or (ii) PCA of the activity within the seed or ROI before computing connectivity, map of the (iii) average, or (iv) maximum connectivity after computing connectivity for each element of the seed. Hierarchical clustering in then applied to compare connectivity outputs across multiple strategies, followed by direct contrasts across extraction methods. Finally, the results are validated by using a set of realistic simulations. We show that ROI-based connectivity maps vary remarkably across strategies in terms of connectivity magnitude and spatial distribution. Dimensionality reduction procedures conducted after computing connectivity are more similar to each-other, while PCA before approach is the most dissimilar to other approaches. Although differences across methods are consistent across frequency bands, they are influenced by the connectivity metric and ROI size. Greater differences were observed for ciPLV than PLV, and in larger ROIs. Realistic simulations confirmed that after aggregation procedures are generally more accurate but have lower specificity (higher rate of false positive connections). Though computationally demanding, after dimensionality reduction strategies should be preferred when higher sensitivity is desired. Given the remarkable differences across aggregation procedures, caution is warranted in comparing results across studies applying different methods.

One of the biggest challenges in preprocessing pipelines for neuroimaging data is to increase the signal-to-noise ratio of the data which will be used for subsequent analyses. In the same line, we suggest in the present work that the application of consensus clustering for brain connectivity matrices to find subgroups of subjects can be a valid additional "connectome processing" step helpful to reduce intra-group variability and therefore increase the separability of distinct classes. In addition, by partitioning the data before any group comparison, we demonstrate that unique regions within each cluster arise and bring new information that could be relevant from a clinical point of view.