NB
Nathan Boles
Author with expertise in Molecular Mechanisms of Retinal Degeneration and Regeneration
Achievements
Cited Author
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
9
(78% Open Access)
Cited by:
1,919
h-index:
24
/
i10-index:
28
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

Quiescent haematopoietic stem cells are activated by IFN-γ in response to chronic infection

Megan Baldridge et al.Jun 1, 2010
Using a mouse model of bacterial infection, Baldridge et al. show that infection with Mycobacterium avium exerts a powerful stimulatory effect on haematopoietic stem cells, and that this stimulation is mediated by interferon-γ. Circulating immune cells in the blood are consumed during infection, and this work suggests that primitive stem cells in the marrow have a role in their replacement. These findings have implications for the use of interferon-γ as a therapeutic agent during chronic infections such as HIV/AIDS or tuberculosis and for recovery from bone marrow transplantation. Using a mouse model of Mycobacterium avium infection, it is shown here that interferon-γ regulates the proliferation of primitive haematopoietic cells during chronic infection. Lymphocytes and neutrophils are rapidly depleted by systemic infection1. Progenitor cells of the haematopoietic system, such as common myeloid progenitors and common lymphoid progenitors, increase the production of immune cells to restore and maintain homeostasis during chronic infection, but the contribution of haematopoietic stem cells (HSCs) to this process is largely unknown2. Here we show, using an in vivo mouse model of Mycobacterium avium infection, that an increased proportion of long-term repopulating HSCs proliferate during M. avium infection, and that this response requires interferon-γ (IFN-γ) but not interferon-α (IFN-α) signalling. Thus, the haematopoietic response to chronic bacterial infection involves the activation not only of intermediate blood progenitors but of long-term repopulating HSCs as well. IFN-γ is sufficient to promote long-term repopulating HSC proliferation in vivo; furthermore, HSCs from IFN-γ-deficient mice have a lower proliferative rate, indicating that baseline IFN-γ tone regulates HSC activity. These findings implicate IFN-γ both as a regulator of HSCs during homeostasis and under conditions of infectious stress. Our studies contribute to a deeper understanding of haematological responses in patients with chronic infections such as HIV/AIDS or tuberculosis3,4,5.
0
Citation785
0
Save
0

Distinct Hematopoietic Stem Cell Subtypes Are Differentially Regulated by TGF-β1

Grant Challen et al.Mar 1, 2010
The traditional view of hematopoiesis has been that all the cells of the peripheral blood are the progeny of a unitary homogeneous pool of hematopoietic stem cells (HSCs). Recent evidence suggests that the hematopoietic system is actually maintained by a consortium of HSC subtypes with distinct functional characteristics. We show here that myeloid-biased HSCs (My-HSCs) and lymphoid-biased HSCs (Ly-HSCs) can be purified according to their capacity for Hoechst dye efflux in combination with canonical HSC markers. These phenotypes are stable under natural (aging) or artificial (serial transplantation) stress and are exacerbated in the presence of competing HSCs. My- and Ly-HSCs respond differently to TGF-β1, presenting a possible mechanism for differential regulation of HSC subtype activation. This study demonstrates definitive isolation of lineage-biased HSC subtypes and contributes to the fundamental change in view that the hematopoietic system is maintained by a continuum of HSC subtypes, rather than a functionally uniform pool.PaperFlickeyJraWQiOiI4ZjUxYWNhY2IzYjhiNjNlNzFlYmIzYWFmYTU5NmZmYyIsImFsZyI6IlJTMjU2In0.eyJzdWIiOiI1NWU0Zjk4NTJlMzM1OTUxNWMzYzMxOGIwYzdhNzUwOSIsImtpZCI6IjhmNTFhY2FjYjNiOGI2M2U3MWViYjNhYWZhNTk2ZmZjIiwiZXhwIjoxNjM0NjY4ODA2fQ.Kl0XEMBrJ6M9xqEFhHhM8NiYyB5bJhi6Ot2qMGYUpGro2qfiYaNWTjhskRUo864HKj770QjP3BOXjRMkgK8lSVwcrEZ1mblUulFcuW19V7wkWej29z--vIYnbIlR_xApThgcl2sxsDSEBwDWkypPA04CEhAqy43KkZsh9159mOUyzl3APQBxpAxkttLblUL4XvzLBsgietiQ7cZBxgrallfjYPiVbdxon6lGCO0yXiVW5VM0LU4uVQd9abkQ5PPOh724IAoao7gju2batcxSwqdku8DcJZYuU-2Y6MZUvOOUuQkrCHKw7h2AvtyMlML2ss7tpGO9rln_B9fsXVQ1Cg(mp4, (35.88 MB) Download video
0
Citation525
0
Save
0

Rantes/Ccl5 influences hematopoietic stem cell subtypes and causes myeloid skewing

Aysegul Ergen et al.Jan 31, 2012
Abstract HSCs undergo dramatic changes with aging. An increase in absolute numbers of HSCs along with a functional deficit in reconstitution potential and a shift toward production of myeloid cells are the hallmarks of murine hematopoietic aging. Here, we show that high levels of the inflammatory cytokine Rantes are found in the aging stem cell milieu. Forced overproduction of Rantes by retroviral expression in BM progenitors resulted in a deficit of T-cell output, and brief ex vivo exposure of HSCs to Rantes resulted in a decrease in T-cell progeny concomitant with an increase in myeloid progenitors. In contrast, Rantes knockout (KO) animals exhibit a decrease in myeloid-biased HSCs and myeloid progenitors and an increase in T cells and lymphoid-biased HSCs. KO HSCs retained their HSC subtype distribution and they produced more lymphoid-biased HSCs in transplantations. Rantes deficiency also resulted in a decreased mammalian target of rapamycin (mTOR) activity in KLS cells. In a heterochronic transplantation setting, we further show that aged HSCs placed in a young environment generate less myeloid cells. These data establish a critical role for environmental factors in the establishment of the aged-associated myeloid skewing phenotype, which may contribute to age-associated immune deficiency.
0
Citation240
0
Save
0

Adult Mouse Leptomeninges Exhibit Regional and Age-related Cellular Heterogeneity and Gene Expression Differences Implicating Mental Disorders

Christina Allen et al.Jan 1, 2023
The leptomeninges envelop the central nervous system (CNS) and contribute to cerebrospinal fluid (CSF) production and homeostasis. We analyzed the meninges overlying the anterior or posterior forebrain in the adult mouse by single nuclear RNA-sequencing (snucRNA-seq). This revealed regional differences in fibroblast and endothelial cell composition and gene expression. Surprisingly, these non-neuronal cells co-expressed genes implicated in neural functions. The regional differences changed with aging, from 3 to 18 months. Cytokine analysis revealed specific soluble factor production from anterior vs posterior meninges that also altered with age. Secreted factors from the leptomeninges from different regions and ages differentially impacted the survival of anterior or posterior cortical neuronal subsets, neuron morphology, and glia proliferation. These findings suggest that meningeal dysfunction in different brain regions could contribute to specific neural pathologies. The disease-associations of meningeal cell genes differentially expressed with region and age were significantly enriched for mental and substance abuse disorders.