Summary Individuals with fragile X syndrome (FXS) are frequently diagnosed with autism spectrum disorder (ASD), including increased risk for restricted and repetitive behaviours (RRBs). Consistent with observations in humans, FXS model mice display distinct RRBs and hyperactivity that are consistent with dysfunctional cortico-striatal circuits, an area relatively unexplored in FXS. Using a multidisciplinary approach, we dissected the contribution of two populations of striatal medium spiny neurons (SPNs) in the expression of RRBs in FXS model mice. We found that dysregulated protein synthesis at cortico-striatal synapses is a molecular culprit of the synaptic and ASD-associated motor phenotypes displayed by FXS model mice. Cell-type-specific translational profiling of the FXS mouse striatum revealed differentially translated mRNAs, providing critical information concerning potential therapeutic targets. Our findings represent the first evidence of a cell-type specific impact of the loss of FMRP on translation and the sequence of neuronal events in the striatum that drive RRBs in FXS. Highlights Dysregulated striatal protein synthesis underlies altered synaptic plasticity and RRBs displayed by FXS model mice FXS model mice exhibit cell type-specific molecular, morphological, and synaptic changes in the dorsolateral striatum Selective deletion of Fmr1 from dSNPs in mice alters translation and causes repetitive behavior TRAP-Seq indicates that there is altered binding of >120 mRNAs to ribosomes in dSNPs of Fmr1 KO mice G-protein signaling (RGS) 4 translation is significantly reduced in dSPNs in FXS model mice Treatment of FXS model mice with VU0152100, a positive allosteric modulator of the M4 muscarinic receptor that is upstream of RGS4, can reverse RRBs

The lateral orbitofrontal cortex (lOFC) receives sensory information about food and integrates these signals with expected outcomes to guide future actions, and thus may play a key role in a distributed network of neural circuits that regulate feeding behaviour. Here, we reveal a novel role for the lOFC in the cognitive control of behaviour in obesity. Goal-directed behaviour is biased in obesity such that in obese animals, actions are no longer influenced by the perceived value of the outcome. Obesity is associated with reduced lOFC inhibitory drive, and chemogenetic reduction in GABAergic neurotransmission in the lOFC induces obesity-like impairments in goal-directed behaviour. Conversely, pharmacological or optogenetic restoration of inhibitory neurotransmission in the lOFC of obese mice reinstates flexible, goal-directed behaviour. Our results indicate that obesity hinders an individuals ability to make value representations about rewards, which in turn may influence how individuals make decisions in an obesogenic environment.

ABSTRACT Reward and reinforcement processes are critical for survival and propagation of genes. While numerous brain systems underlie these processes, a cardinal role is ascribed to mesolimbic dopamine. However, ventral tegmental area (VTA) dopamine neurons receive complex innervation and various neuromodulatory factors, including input from lateral hypothalamic (LH) orexin/hypocretin neurons which also express and co-release the neuropeptide, dynorphin. Dynorphin in the VTA induces aversive conditioning through the Kappa opioid receptor (KOR) and decreases dopamine when administered intra-VTA. Exogenous application of orexin or orexin 1 receptor (oxR1) antagonists in the VTA bidirectionally modulates dopamine-driven motivation and reward-seeking behaviours, including the attribution of motivational value to primary rewards and associated conditioned stimuli. However, the effect of endogenous stimulation of LH orexin/dynorphin-containing projections to the VTA and the potential contribution of co-released dynorphin on mesolimbic dopamine and reward related processes remains uncharacterised. We combined optogenetic, electrochemical, and behavioural approaches to examine this. We found that optical stimulation of LH orexin/dynorphin inputs in the VTA potentiates mesolimbic dopamine neurotransmission in the nucleus accumbens (NAc) core, produces real time and conditioned place preference, and increases the food cue-directed orientation in a Pavlovian conditioning procedure. LH orexin/dynorphin potentiation of NAc dopamine release and real time place preference was blocked by an oxR1, but not KOR antagonist. Thus, rewarding effects associated with optical stimulation of LH orexin/dynorphin inputs in the VTA are predominantly driven by orexin rather than dynorphin.