ABSTRACT Background Breathlessness in chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is often discordant with airway pathophysiology (“over-perception”). Pulmonary rehabilitation has profound effects upon breathlessness, without influencing lung function. Learned associations can influence brain mechanisms of sensory perception. We therefore hypothesised that improvements in breathlessness with pulmonary rehabilitation may be explained by changing neural representations of learned associations, reducing “over-perception”. Methods In 31 patients with COPD, we tested how pulmonary rehabilitation altered the relationship between brain activity during learned associations with a word-cue task (using functional magnetic resonance imaging), clinical, and psychological measures of breathlessness. Results Improvements in breathlessness and breathlessness-anxiety correlated with reductions in word-cue related activity in the insula and anterior cingulate cortex (ACC) (breathlessness), and increased activations in attention regulation and motor networks (breathlessness-anxiety). Greater baseline (pre-rehabilitation) activity in the insula, ACC and prefrontal cortex correlated with the magnitude of improvement in breathlessness and breathlessness anxiety. Conclusions Pulmonary rehabilitation reduces the influence of learned associations upon neural processes that generate breathlessness. Patients with stronger word-cue related activity at baseline benefitted more from pulmonary rehabilitation. These findings highlight the importance of targeting learned associations within treatments for COPD, demonstrating how neuroimaging may contribute to patient stratification and more successful personalised therapy.

Abstract Quantifying pain currently relies upon subjective self-report. Alongside the inherent variability embedded within these metrics, added complications include the influence of ambiguous or prolonged noxious inputs, or in situations when communication may be compromised. As such, there is continued interest in the development of brain biomarkers of pain, such as in the form of neural ‘signatures’ of brain activity. However, issues pertaining to pain-related specificity remain, and by understanding the current limits of these signatures we can both progress their development and investigate the potentially generalizable properties of pain to other salient and/or somatomotor tasks. Here, we utilized two independent datasets to test one of the established Neural Pain Signatures (the NPS (Wager et al. 2013)). In Study 1, brain activity was measured using functional magnetic resonance imaging (fMRI) in 40 healthy subjects during experimentally induced breathlessness, conditioned anticipation of breathlessness and a simple finger opposition task. In Study 2, brain activity was again measured during anticipation and breathlessness in 19 healthy subjects, as well as a modulation with the opioid remifentanil. We were able to identify significant NPS-related brain activity during anticipation and perception of breathlessness, as well as during finger opposition using the global NPS. Furthermore, localised NPS responses were found in early somatomotor regions, bilateral insula and dorsal anterior cingulate for breathlessness and finger opposition. In contrast, no conditions were able to activate the local signature in the dorsal posterior insula - thought to be critical for pain perception. These results provide properties of the present boundaries of the NPS, and offer insight into the overlap between breathlessness and somatomotor conditions with pain.

Breathlessness debilitates millions of people with chronic illness. Mismatch between breathlessness severity and objective disease markers is common and poorly understood. Traditionally, sensory perception was conceptualised as a stimulus-response relationship, although this cannot explain how conditioned symptoms may occur in the absence of physiological signals from the lungs or airways. A Bayesian model is now proposed in which the brain generates sensations based on expectations learned from past experiences (priors), which are then checked against incoming afferent signals. In this model, psychological factors may act as moderators. They may either alter priors, or change the relative attention towards incoming sensory information, leading to more variable interpretation of an equivalent afferent input. In the present study we conducted a preliminary test of this model in a supplementary analysis of previously published data (Hayen 2017). We hypothesised that individual differences in psychological traits (anxiety, depression, anxiety sensitivity) would correlate with the variability of subjective evaluation of equivalent breathlessness challenges. To better understand the resulting inferential leap in the brain, we explored whether these behavioural measures correlated with activity in areas governing either prior generation or sensory afferent input. Behaviorally, anxiety sensitivity was found to positively correlate with each subject's variability of intensity and unpleasantness during mild breathlessness, and with unpleasantness during strong breathlessness. In the brain, anxiety sensitivity was found to positively correlate with activity in the anterior insula during mild breathlessness, and negatively correlate with parietal sensorimotor areas during strong breathlessness. Our findings suggest that anxiety sensitivity may reduce the robustness of this Bayesian sensory perception system, increasing the variability of breathlessness perception and possibly susceptibility to symptom misinterpretation. These preliminary findings in healthy individuals demonstrate how differences in psychological function influence the way we experience bodily sensations, which might direct us towards better understanding of symptom mismatch in clinical populations.