Abstract Defining the environmental context in which genes enhance susceptibility can provide insight into the pathogenesis of complex disorders, like schizophrenia. Here we show that the intrauterine and perinatal environment modulates the association of schizophrenia with genomic risk, as measured with polygenic risk scores (PRS) based primarily on GWAS significant variants. Genomic risk interacts with intrauterine and perinatal complications (Early Life Complications, ELCs) in each of three independent samples from USA, Italy and Germany (overall n= 1693, p= 6e-05). In each sample, the liability of schizophrenia explained by PRS is nominally more than five times greater in the presence of a history of ELCs compared with its absence. In each sample, patients with positive ELC histories have higher PRS than patients without ELCs, which is further confirmed in two additional patient samples from Germany and Japan (overall n=2038, p= 1e-04). The gene set based on the schizophrenia loci interacting with ELCs is highly expressed in multiple placental compartments and dynamically regulated in placenta from complicated in comparison with normal pregnancies. The same genes are differentially up-regulated in placentae from male compared with female offspring. The interaction between genomic risk and ELCs is mainly driven by GWAS significant loci enriched for genes highly expressed in the various placenta samples. Molecular pathway analyses based on the genes not driving this interaction reflect previous analyses about schizophrenia risk-genes, while genes highly and differentially expressed in placentae implicate an orthogonal biology involving cellular stress. These results suggest that the most significant genetic variants detected by current schizophrenia GWAS contribute to risk in part by converging on a developmental trajectory sensitive to events affecting placentation, which may underlie the male preponderance of schizophrenia and offer new insights into primary prevention.

Abstract The human placenta is increasingly a focus of research related to early child development and the impact of maternal hyperimmune states. Primary human trophoblast stem cells (hTSC) and human pluripotent stem cells (hPSC) differentiated to hTSC can potentially model placental processes in vitro . Yet, it remains controversial how the differentiation of human pluripotent stem cells to trophectoderm relates to in vivo development and the factors required for this differentiation. Here, we demonstrate that the primed pluripotent state retains potency to generate trophoblast stem cells by activating EGF and WNT and inhibiting TGFb, HDAC and ROCK signaling without exogenous BMP4 (named TS). We map this specification by temporal single cell RNAseq compared to activating BMP4 or activating BMP4 and inhibiting WNT. TS conditions generate a stable proliferating cell type that is highly similar to six-week placental cytotrophoblasts with activation of endogenous retroviral genes and without amnion expression. Multiple primed iPSC and ES lines differentiate to iPS-derived-TSCs that can be passaged for at least 30 passages and differentiate to pure populations of multinucleated syncytiotrophoblasts and extravillous trophoblast cells. Our findings establish that primed iPS cell specification to hTSC with TS conditions involves induction of TMSB4X , BMP5/7 , GATA3 and TFAP2A without transitioning through a naive state. Collectively, our results suggest that the primed state is on a continuum of potency and can differentiate to trophoblast stem cells via multiple paths. Significance Statement In the present study, we map the specification of primed induced pluripotent stem cells to trophoblast stem cells (TSC). Primed iPS-derived-TSC share transcriptional, morphological and functional characteristics with human ex vivo cytotrophoblasts including capacity of self-renewal and the ability to differentiate to pure extravillous and syncytiotrophoblasts. iPS-derived TSC display a uniquely active transcriptional network of human endogenous retroviruses similar to in vivo trophoblast. In addition, the fast conversion of primed iPSC to TSC allows for modeling placental diseases from large pluripotent stem cell cohorts which are traditionally banked at the primed state. Collectively, our results suggest that the primed state is on a continuum of potency which can differentiate to trophoblast stem cells via multiple paths.

Adolescent cannabis use increases the risk for cognitive impairments and psychiatric disorders. Cannabinoid receptor type 1 (Cnr1) is expressed not only in neurons and astrocytes, but also in microglia, which shape synaptic connections during adolescence. Nonetheless, until now, the role of microglia in mediating the adverse cognitive effects of delta-9-tetrahydrocannabinol (THC), the principal psychoactive constituent of cannabis, has been unexplored. Here, we report that adolescent THC exposure produces microglial apoptosis in the medial prefrontal cortex (mPFC), which was exacerbated in the mouse model of 16p11.2 duplication, a representative copy number variation (CNV) risk factor for psychiatric disorders. These effects are mediated by microglial Cnr1, leading to reduction in the excitability of mPFC pyramidal-tract neurons and deficits in social memory in adulthood. Our findings highlight the importance of microglial Cnr1 to produce the adverse effect of cannabis exposure in genetically vulnerable individuals.

Objective: Previous findings suggest that differences in brain expression of a human-specific long intergenic non-coding RNA (LINC01268; GRCh37/hg19: LOC285758) may be linked to aggressive behavior and suicide. The authors sought to replicate and extend these findings in a new sample, and translate the results to the behavioral level in living healthy subjects. Method: The authors examined RNA sequencing data in human brain to confirm the prior postmortem association of the lincRNA specifically with suicide by violent means. In addition, they used a genetic variant associated with LINC01268 expression to detect association with in vivo prefrontal physiology related to behavioral control. They finally performed weighted gene co-expression network analysis (WGCNA) and gene-ontology analysis to identify biological processes associated with a LINC01268 co-expression network. Results: In the replication sample, prefrontal expression of LINC01268 was again higher in suicides by violent means (N=65) than both non-suicides (N=78; 1.29e-06) and suicides by non-violent means (N=46; p=1.4e-06). In a living cohort, carriers of the minor allele of a SNP associated with increased LINC01268 expression in brain scored higher on a lifetime aggression questionnaire and show diminished engagement of prefrontal cortex (BA10) when viewing angry faces during fMRI. WGCNA highlighted the immune response. Conclusions: These results suggest that LINC01268 influences emotional regulation, aggressive behavior and suicide by violent means; the underlying biological dynamics may include modulation of genes potentially engaged in the immune response.