The prediction of clinical behavior, response to therapy, and outcome of infiltrative glioma is challenging. On the basis of previous studies of tumor biology, we defined five glioma molecular groups with the use of three alterations: mutations in the TERT promoter, mutations in IDH, and codeletion of chromosome arms 1p and 19q (1p/19q codeletion). We tested the hypothesis that within groups based on these features, tumors would have similar clinical variables, acquired somatic alterations, and germline variants.

Margaret Wrensch and colleagues report a genome-wide association and replication study for high-grade glioma. They show that common variants in the CDKN2B and RTEL1 regions are associated with risk of this aggressive brain tumor. The causes of glioblastoma and other gliomas remain obscure1,2. To discover new candidate genes influencing glioma susceptibility, we conducted a principal component–adjusted3 genome-wide association study (GWAS) of 275,895 autosomal variants among 692 adult high-grade glioma cases (622 from the San Francisco Adult Glioma Study (AGS) and 70 from the Cancer Genome Atlas (TCGA))4 and 3,992 controls (602 from AGS and 3,390 from Illumina iControlDB (iControls)). For replication, we analyzed the 13 SNPs with P < 10−6 using independent data from 176 high-grade glioma cases and 174 controls from the Mayo Clinic. On 9p21, rs1412829 near CDKN2B had discovery P = 3.4 × 10−8, replication P = 0.0038 and combined P = 1.85 × 10−10. On 20q13.3, rs6010620 intronic to RTEL1 had discovery P = 1.5 × 10−7, replication P = 0.00035 and combined P = 3.40 × 10−9. For both SNPs, the direction of association was the same in discovery and replication phases.

Incidence of glioma is approximately 50% higher in males. Previous analyses have examined exposures related to sex hormones in women as potential protective factors for these tumors, with inconsistent results. Previous glioma genome-wide association studies (GWAS) have not stratified by sex. Potential sex-specific genetic effects were assessed in autosomal SNPs and sex chromosome variants for all glioma, GBM and non-GBM patients using data from four previous glioma GWAS. Datasets were analyzed using sex-stratified logistic regression models and combined using meta-analysis. There were 4,831 male cases, 5,216 male controls, 3,206 female cases and 5,470 female controls. A significant association was detected at rs11979158 (7p11.2) in males only. Association at rs55705857 (8q24.21) was stronger in females than in males. A large region on 3p21.31 was identified with significant association in females only. The identified differences in effect of risk variants do not fully explain the observed incidence difference in glioma by sex.

Background: Genome-wide association studies (GWAS) have identified 25 risk variants for glioma, which explain ~30% of heritable risk. Most glioma histologies occur with significantly higher incidence in males. A sex-stratified analysis identified sex-specific glioma risk variants, and further analyses using gene- and pathway-based approaches may further elucidate risk variation by sex. Methods: Results from the Glioma International Case-Control Study were used as a testing set, and results from three GWAS were combined via meta-analysis and used as a validation set. Using summary statistics for autosomal SNPs found to be nominally significant (p<0.01) in a previous meta-analysis and X chromosome SNPs with nominally significant association (p<0.01), three algorithms (Pascal, BimBam, and GATES) were used to generate gene-scores, and Pascal was used to generate pathway scores. Results were considered significant when p<3.3x10-6 in 2/3 algorithms. Results: 25 genes within five regions and 19 genes within six regions reached the set significance threshold in at least 2/3 algorithms in males and females, respectively. EGFR and RTEL1-TNFRSF6B were significantly associated with all glioma and glioblastoma in males only, and a female-specific association in TERT, all of which remained nominally significant after conditioning on known risk loci. There were nominal associations with the Telomeres, Telomerase, Cellular Aging, and Immortality pathway in both males and females. Conclusions: These results suggest that there may be biologically relevant significant differences by sex in genetic risk for glioma. Additional gene- and pathway-based analyses may further elucidate the biological processes through which this risk is conferred.