Purpose: To ascertain the characteristics of achromatopsia (ACHM) in Japan by analyzing the genetic and phenotypic features of patients with ACHM. Methods: The medical records of 52 patients from 47 Japanese families who were clinically diagnosed with ACHM were reviewed in this retrospective observational study. Results: Thirty-six causative variants of ACHM were identified in 26 families via whole-exome sequencing: PDE6C (12 families), CNGA3 (10 families), CNGB3 (two families), and GNAT2 (two families). However, none of the 6 causative variants that are known to cause ACHM, or the 275 other genes listed in RetNet, were observed in 19 families. A significant trend toward older age and worsening of ellipsoid zone disruption on optical coherence tomography images was observed ( P < 0.01). Progressive ellipsoid zone disruptions were observed in 13 eyes of seven patients during the follow-up visits. These patients harbored one or more variants in PDE6C . Conclusion: The ACHM phenotype observed in this study was similar to those observed in previous reports; however, the causative gene variants differed from those in Europe. The low identification ratio of causative genes in whole-exome sequencing suggests the presence of unique hotspots in Japanese patients with ACHM that were not detectable via ordinal whole-exome sequencing.

Hereditary retinal degenerations (HRDs) are Mendelian diseases characterized by progressive blindness and caused by ultra-rare mutations. In a genomic screen of 331 unrelated Japanese patients, we identify a disruptive Alu insertion and a nonsense variant (p.Arg1933*) in the ciliary gene RP1 , neither of which are rare alleles in Japan. p.Arg1933* is almost polymorphic (frequency = 0.6%, amongst 12,000 individuals), does not cause disease in homozygosis or heterozygosis, and yet is significantly enriched in HRD patients (frequency = 2.1%, i.e. a 3.5-fold enrichment; p-value = 9.2×10−5). Familial co-segregation and association analyses show that p.Arg1933* can act as a Mendelian mutation, in trans with the Alu insertion, but might also cause disease in association with two alleles in the EYS gene in a non-Mendelian pattern of heredity. Our results suggest that rare conditions such as HRDs can be paradoxically determined by relatively common variants, following a quasi-Mendelian model linking monogenic and complex inheritance.

To uncover genetic basis of autosomal recessive retinitis pigmentosa (ARRP), we applied 2-step genome-wide association study (GWAS) in 640 Japanese patients prescreened with targeted re-sequencing. Meta-GWAS identified three independent peaks at P < 5.0x10-8, all within the major ARRP gene EYS . Two were each tagged by a low frequency variant (allele frequency < 0.05); a known founder Mendelian mutation (c.4957dupA, p.S1653Kfs*2) and a presumably hypomorphic non-synonymous variant (c.2528G>A, p.G843E). c.2528G>A newly solved 7.0% of Japanese ARRP cases, improving genetic diagnosis by 26.8% and simultaneously serving as a new attractive target for genome editing gene therapy. The third peak was tagged by an intronic common variant, representing a novel disease-susceptibility signal. GWAS successfully unraveled genetic causes of a rare "monogenic" disorder for the first time, which provided unexpected insights into significant contribution of non-Mendelian genetic factors and identified a novel high frequency variant directly linked to development of local genome therapeutics.

In general, incorporating fiber-reinforced polymer reinforcements into arch-shaped tunnel lining concrete (TLC) is challenging. To overcome this, the TLC can be strengthened by combining a flexible carbon-fiber composite cable (CFCC) with the near-surface mounted (NSM) technique. Thus, this study evaluated the load-carrying capacity of arched concrete members strengthened by NSM–CFCC and investigated the effectiveness of the strengthening system for TLC. To measure the load-carrying capacity of arched concrete members, a specialized loading system was fabricated to conduct flexural loading tests on TLC models. The primary test models were the reference TLC models without reinforcement. TLC models bonded with a carbon-fiber sheet (CFS), and NSM–CFCC-strengthened TLC models, and two types of NSM–CFCC TLC models were tested. Eight TLC models were constructed using the conventional NSM technique in which the CFCC was embedded into a cementitious material-filled groove. The results revealed that the TLC member was not perforated by a flexural crack, even in non-strengthened concrete, owing to the arch effect. The load-carrying capacity of the NSM–CFCC TLC was remarkably higher than that of the reference and CFS strengthening models. The ultimate failure of all TLC members was caused by the crushing of the upper concrete. A finite difference analysis (FDA) for the loading test was also performed using commercial software FLAC3D. The numerical simulation results were found to be in good agreement with the cracking behavior of the strengthened TLC members observed in the experiment. These results suggest that the strengthening system using NSM–CFCC is effective for the TLC.