AM
Akira Murakami
Author with expertise in Ciliopathies: Genetic Disorders Involving Primary Cilia
Achievements
This user has not unlocked any achievements yet.
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
3
(33% Open Access)
Cited by:
0
h-index:
46
/
i10-index:
209
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

A frequent variant in the Japanese population determines quasi-Mendelian inheritance of rare retinal ciliopathy

Konstantinos Nikopoulos et al.Jan 31, 2018
+26
K
Y
K
Hereditary retinal degenerations (HRDs) are Mendelian diseases characterized by progressive blindness and caused by ultra-rare mutations. In a genomic screen of 331 unrelated Japanese patients, we identify a disruptive Alu insertion and a nonsense variant (p.Arg1933*) in the ciliary gene RP1 , neither of which are rare alleles in Japan. p.Arg1933* is almost polymorphic (frequency = 0.6%, amongst 12,000 individuals), does not cause disease in homozygosis or heterozygosis, and yet is significantly enriched in HRD patients (frequency = 2.1%, i.e. a 3.5-fold enrichment; p-value = 9.2×10−5). Familial co-segregation and association analyses show that p.Arg1933* can act as a Mendelian mutation, in trans with the Alu insertion, but might also cause disease in association with two alleles in the EYS gene in a non-Mendelian pattern of heredity. Our results suggest that rare conditions such as HRDs can be paradoxically determined by relatively common variants, following a quasi-Mendelian model linking monogenic and complex inheritance.
0

Systematic detection of Mendelian and non-Mendelian variants associated with retinitis pigmentosa by genome-wide association study

Koji Nishiguchi et al.Dec 1, 2019
+24
Y
F
K
To uncover genetic basis of autosomal recessive retinitis pigmentosa (ARRP), we applied 2-step genome-wide association study (GWAS) in 640 Japanese patients prescreened with targeted re-sequencing. Meta-GWAS identified three independent peaks at P < 5.0x10-8, all within the major ARRP gene EYS . Two were each tagged by a low frequency variant (allele frequency < 0.05); a known founder Mendelian mutation (c.4957dupA, p.S1653Kfs*2) and a presumably hypomorphic non-synonymous variant (c.2528G>A, p.G843E). c.2528G>A newly solved 7.0% of Japanese ARRP cases, improving genetic diagnosis by 26.8% and simultaneously serving as a new attractive target for genome editing gene therapy. The third peak was tagged by an intronic common variant, representing a novel disease-susceptibility signal. GWAS successfully unraveled genetic causes of a rare "monogenic" disorder for the first time, which provided unexpected insights into significant contribution of non-Mendelian genetic factors and identified a novel high frequency variant directly linked to development of local genome therapeutics.
3

Membrane-associated shortened Trk receptors promote neuroprotection and robust axon regeneration without ligands

Euido Nishijima et al.May 11, 2022
+10
Y
S
E
Abstract Activation of neurotrophic factor signaling is a promising therapy for neurodegeneration. However, limited availability of both ligands and receptors permits only transient activation. In this study, we conquered this problem by inventing a new system that forces membrane localization of the intracellular domain of neurotrophin receptor TrkB, which results in constitutive activation without ligands. Our new system overcomes the small size limitation of the genome packaging in adeno-associated virus and allows high expression of the transgene. Single gene therapy using the modified form of TrkB enhances neuroprotection in mose models of glaucoma, and stimulates robust axon regeneration after optic nerve injury. Our system may be also applicable to other trophic factor signaling and lead to a significant advance in the field of gene therapy for neurodegenerative disorders.