As we are approaching the 21st century, manufacturing success and survival are becoming more and more difficult to ensure. This fact is rooted in the emergence of a new business era that has “change” as one of its major characteristics. This critical situation has led to a major revision in the business priorities, strategic vision, and viability of conventional and even relatively contemporary models and methods developed so far. The emphasis is now on adaptability to change in the business environment and a proactive way of approaching to market and customer needs through newly evolved cooperation methods such as virtual organisation. The emerging paradigm is agile manufacturing, which in concept is a step forward in generation of new means for better performance and success of business, and in practice is a strategic approach to manufacturing, considering the new conditions of the business environment. Responding to changes, and taking advantage of them through strategic utilisation of managerial and manufacturing methods and tools, are the pivotal concepts of agile manufacturing. This paper discusses the concepts and the development of a methodology to achieve agility based on them. An introduction to the subject is given followed by a detailed discussion of the proposed methodology. In addition an empirical study is carried out to support and validate the proposed methodology. Some preliminary results of this study are reported as well.

As mass production has migrated to developing countries, European and US companies are forced to rapidly switch towards low volume production of more innovative, customised and sustainable products with high added value. To compete in this turbulent environment, manufacturers have sought new fabrication techniques to provide the necessary tools to support the need for increased flexibility and enable economic low volume production. One such emerging technique is Additive Manufacturing (AM). AM is a method of manufacture which involves the joining of materials, usually layer-upon-layer, to create objects from 3D model data. The benefits of this methodology include new design freedom, removal of tooling requirements, and economic low volumes. AM consists of various technologies to process versatile materials, and for many years its dominant application has been the manufacture of prototypes, or Rapid Prototyping. However, the recent growth in applications for direct part manufacture, or Rapid Manufacturing, has resulted in much research effort focusing on development of new processes and materials. This study focuses on the implementation process of AM and is motivated by the lack of socio-technical studies in this area. It addresses the need for existing and potential future AM project managers to have an implementation framework to guide their efforts in adopting this new and potentially disruptive technology class to produce high value products and generate new business opportunities. Based on a review of prior works and through qualitative case study analysis, we construct and test a normative structural model of implementation factors related to AM technology, supply chain, organisation, operations and strategy.

As we approach the twenty‐first century, manufacturing success and survival are becoming more and more difficult to ensure. This fact is rooted in the emergence of a new business era that embraces “change” as one of its major characteristics. The emphasis is now on adaptability to changes in the business environment and on addressing market and customer needs proactively. The emerging paradigm is agile manufacturing. Understanding and responding to changes, and taking advantage of changes through strategic utilisation of managerial and manufacturing methods and tools, are some of the pivotal concepts of agile manufacturing. This paper discusses these concepts and presents a methodology to assist manufacturing companies to achieve agility. Industrial questionnaire surveys and case studies are carried out to support and validate the methodology. Results and conclusions derived from the surveys and case studies in support of the methodology are reported.

An evolutionary transformation of business environment, with change as a main characteristic, is taking place. Manufacturing companies, even those operating in relatively stable conditions with good market positions, are facing rapid and often unanticipated changes in their business environment. Agile manufacturing is proposed in response to the circumstances as a solution and is perceived as a vital characteristic that manufacturing companies need to have in order to maintain their competitive advantages in the new order of world business. Each company will respond in a specific and different way to the changing circumstances by deploying its own agile characteristics. Agility in manufacturing may be achieved through the implementation and integration of appropriate practices which provide the required abilities for a company to respond properly to changes. Based on this concept, a methodology for achieving agility in manufacturing organisations is developed. The methodology is applied in two manufacturing companies and data collected from the applications are used to validate the methodology. This paper provides a brief summary of the methodology and details its implementation and validation in the two case study companies. Practices are proposed to support the achievement of agility in the two organisations.

Abstract Since Nrf1 and Nrf2 are essential for regulating the lipid metabolism pathways, their dysregulation has thus been shown to be critically involved in the non-controllable inflammatory transformation into cancer. Herein, we have explored the molecular mechanisms underlying their distinct regulation of lipid metabolism, by comparatively analyzing the changes in those lipid metabolism-related genes in Nrf1α –/– and/or Nrf2 –/– cell lines relative to wild-type controls. The results revealed that loss of Nrf1α leads to lipid metabolism disorders. That is, its lipid synthesis pathway was up-regulated by the JNK-Nrf2-AP1 signaling, while its lipid decomposition pathway was down-regulated by the nuclear receptor PPAR-PGC1 signaling, thereby resulting in severe accumulation of lipids as deposited in lipid droplets. By contrast, knockout of Nrf2 gave rise to decreases in lipid synthesis and uptake capacity. These demonstrate that Nrf1 and Nrf2 contribute to significant differences in the cellular lipid metabolism profiles and relevant pathological responses. Further experimental evidence unraveled that lipid deposition in Nrf1α –/– cells resulted from CD36 up-regulation by activating the PI3K-AKT-mTOR pathway, leading to abnormal activation of the inflammatory response. This was also accompanied by a series of adverse consequences, e.g., accumulation of reactive oxygen species (ROS) in Nrf1α –/– cells. Interestingly, treatment of Nrf1α –/– cells with 2-bromopalmitate (2BP) enabled the yield of lipid droplets to be strikingly alleviated, as accompanied by substantial abolishment of CD36 and critical inflammatory cytokines. Such Nrf1α –/– led inflammatory accumulation of lipids, as well as ROS, was significantly ameliorated by 2BP. Overall, this study provides a potential strategy for cancer prevention and treatment by precision targeting of Nrf1, Nrf2 alone or both.

Intelligent agents stand out as a potential path toward artificial general intelligence (AGI). Thus, researchers have dedicated significant effort to diverse implementations for them. Benefiting from recent progress in large language models (LLMs), LLM-based agents that use universal natural language as an interface exhibit robust generalization capabilities across various applications -- from serving as autonomous general-purpose task assistants to applications in coding, social, and economic domains, LLM-based agents offer extensive exploration opportunities. This paper surveys current research to provide an in-depth overview of LLM-based intelligent agents within single-agent and multi-agent systems. It covers their definitions, research frameworks, and foundational components such as their composition, cognitive and planning methods, tool utilization, and responses to environmental feedback. We also delve into the mechanisms of deploying LLM-based agents in multi-agent systems, including multi-role collaboration, message passing, and strategies to alleviate communication issues between agents. The discussions also shed light on popular datasets and application scenarios. We conclude by envisioning prospects for LLM-based agents, considering the evolving landscape of AI and natural language processing.

Abstract The Keap1-Nrf2 signalling to transcriptionally regulate antioxidant response element (ARE)-driven target genes has been accepted as key redox-sensitive pathway governing a vast variety of cellular stresses during healthy survival and disease development. Herein, we identified two nuanced isoforms α and β of Keap1, arising from its first and another in-frame translation starting codons, respectively. In identifying those differential expression genes monitored by Keap1α and/or Keap1β, an unusual interaction of Keap1 with Smad2/3 was discovered by parsing transcriptome sequencing, Keap1-interacting protein profiling and relevant immunoprecipitation data. Further examination validated that Smad2/3 enable physical interaction with Keap1, as well as its isoforms α and β, by both EDGETSD and DLG motifs in the linker regions between their MH1 and MH2 domains, such that the stability of Smad2/3 and its transcriptional activity are enhanced with the prolonged half-lives and signalling responses from the cytoplasmic to nuclear compartments. The activation of Smad2/3 by Keap1, Keap1α or Keap1β was likely contributable to a coordinative or another competitive effect of Nrf2, particularly in distinct Keap1-based cellular responses to its cognate growth factor or redox stress. Overall, this discovery presents a novel functional bridge crossing both the Keap1-Nrf2 redox signalling and the TGF-β1-Smad2/3 pathways in healthy growth and development.

Abstract To defend a vast variety of challenges in the oxygenated environments, all life forms have been evolutionally established a set of antioxidant, detoxification and cytoprotective systems during natural selection and adaptive survival, in order to maintain cell redox homeostasis and organ integrity in the healthy development and growth. Such antioxidant defense systems are predominantly regulated by two key transcription factors Nrf1 and Nrf2, but the underlying mechanism(s) for their coordinated redox control remains elusive. Here, we found that loss of full-length Nrf1 led to a dramatic increase in reactive oxygen species (ROS) and oxidative damages in Nrf1α -/- cells, and this increase was not eliminated by drastic elevation of Nrf2, even though the antioxidant systems were also substantially enhanced by hyperactive Nrf2. Further studies revealed that the increased ROS production in Nrf1α -/- resulted from a striking impairment in the mitochondrial oxidative respiratory chain and its gene expression regulated by nuclear respiratory factors, called αPal NRF1 and GABP NRF2 . In addition to antioxidant capacity of cells, glycolysis was greatly augmented by aberrantly-elevated Nrf2, so to partially relieve the cellular energy demands, but aggravate its mitochondrial stress. The generation of ROS was also differentially regulated by Nrf1 and Nrf2 through miR-195 and/or mIR-497-mediated UCP2 pathway. Consequently, the epithelial-mesenchymal transformation (EMT) of Nrf1α -/- cells was activated by putative ROS-stimulated signaling via MAPK, HIF1α, NF-kB, PI3K and AKT, all players involved in cancer development and progression. Taken together, it is inferable that Nrf1 acts as a potent integrator of redox regulation by multi-hierarchical networks.

In an attempt to terminate the chaotic state of the literature on Nrf1/TCF11 with various confused molecular masses, we herein establish a generally acceptable criterion required for identification of its endogenous full-length proteins and derivative isoforms expressed differentially in distinct experimental cell lines. Further work has been focused on the molecular mechanisms that dictate the successive multistate post-translational modifications (i.e. glycosylation by OST, deglycosylation by NGLY, and ubiquitination by Hrd1) of this CNC-bZIP protein and its proteolytic processing to yield multiple isoforms. Several lines of experimental evidence have demonstrated that the nascent Nrf1α/TCF11 polypeptide (non-glycosylated) is transiently translocated into the endoplasmic reticulum (ER), in which it becomes an inactive glycoprotein-A, and also folded in a proper topology within and around membranes. Thereafter, dynamic repositioning of the ER-resident domains in Nrf1 glycoprotein is driven by p97-fueled retrotranslocation into extra-ER compartments. Therein, glycoprotein of Nrf1 is allowed for digestion into a deglycoprotein-B and then its progressive proteolytic processing by cytosolic DDI-1/2 and proteasomes to yield distinct proteoforms (i.e. protein-C/D). The processing is accompanied by removal of a major N-terminal ~12.5-kDa polypeptide from Nrf1α. Interestingly, our present study has further unraveled that coupled positive and negative feedback circuits exist between Nrf1 and its cognate target genes, including those encoding its regulators p97, Hrd1, DDI-1 and proteasomes. These key players are differentially or even oppositely involved in diverse cellular signalling responses to distinct extents of ER-derived proteotoxic and oxidative stresses induced by different concentrations of proteasomal inhibitors.