Abstract The contribution of de novo and ultra-rare genetic variants in severe and moderate intellectual disability (ID) has been extensively studied whereas the genetic architecture of mild ID has been less well characterized. To elucidate the genetic background of milder ID we studied a regional cohort of 442 ID patients enriched for mild ID (>50%) from a population isolate of Finland. We analyzed rare variants using exome sequencing and CNV genotyping and common variants using common variant polygenic risk scores. As controls we used a Finnish collection of exome sequenced (n=11311) and GWAS chip genotyped (n=11699) individuals. We show that rare damaging variants in genes known to be associated with cognitive defects are observed more often in severe (27%) than in mild ID (13%) patients (p-value: 7.0e-4). We further observed a significant enrichment of protein truncating variants in loss-of-function intolerant genes, as well as damaging missense variants in genes not yet associated with cognitive defects (OR: 2.1, p-value: 3e-8). For the first time to our knowledge, we show that a common variant polygenic load significantly contributes to all severity forms of ID. The heritability explained was the highest for educational attainment (EDU) in mild ID explaining 2.2% of the heritability on liability scale. For more severe ID it was lower at 0.6%. Finally, we identified a homozygote variant in the CRADD gene to be a cause of a specific syndrome with ID and pachygyria. The frequency of this variant is 50x higher in the Finnish population than in non-Finnish Europeans, demonstrating the benefits of utilizing population isolates in rare variant analysis of diseases under negative selection.

Abstract The implementation and potential of ketogenic dietary therapies (KDTs) have changed over time. The organization of KDT services, the availability of multidisciplinary teams, resources and support for patients and families still vary widely around the world. This diversity is reflected by a lack of consistency in reported outcomes, optimization of using KDT and KDT compliance. To highlight the unmet needs for KDT services, the ERN EpiCARE Ketogenic Dietary Therapy Special Interest Group (KDT SIG) conducted an online survey on KDT implementation and utilization, addressing the following topics: Use and completeness of guidelines and protocols; assessment of compliance and outcome parameters, sustainability and inclusivity in daily life. Consistently reported unmet needs included the lack of psychological support and resources to measure and improve adherence to KDT, the lack of inclusion strategies, and shared guidelines and protocols adapting to specific needs. Future interventions should focus primarily on educational and informative measures together with creation of shared protocols for complex care. Plain Language Summary This study provides the results of a survey compiled by clinicians and patients representatives belonging to ERN Epicare, designed to unravel unmet needs from both patients' and healthcare practitioners' perspectives during ketogenic dietary therapies (KDT) provision. Importantly, results show the need to create new shared protocols and guidelines meant for KDT use in complex care situations and to develop future strategies initiatives to support patients improving their social inclusivity.