Summary Microglia of the developing brain have unique functional properties but how their activation states is regulated is poorly understood. Inflammatory activation of microglia in the still-developing brain of preterm born infants is associated with permanent neurological sequelae in 9 million infants every year. Investigating the regulators of microglial activation in the developing brain with multiple models of neuroinflammation-mediated injury and primary human microglia we found that a reduction in Wnt/β-catenin signalling is necessary and sufficient to drive an oligodendrocyte-injurious microglial phenotype. We validated in a cohort of preterm born infants that genomic variation in the WNT pathway is associated with the levels of connectivity found in their brains. Using a Wnt agonist delivered by a BBB penetrant microglia-specific targeting nanocarrier we prevented in our animal model the pro-inflammatory microglial activation, white matter injury and behavioural deficits. Collectively, these data validate that the Wnt pathway regulates microglial activation, is critical in the evolution of an important form of human brain injury and is a viable therapeutic target.

Premature birth is the commonest cause of death and disability in young children. Diffuse white matter injury (DWMI), provoked by inflammatory insults accompanying prematurity, is associated with increased risk of neurodevelopmental disorders – such as autism spectrum disorders – and is due to maturation arrest in oligodendrocyte precursors (OPCs). The lack of therapeutic solutions is a strong impetus to unveil the molecular mechanisms underlying neuroinflammation impact on OPC cell fate. We used a validated mouse model of DWMI, induced by systemic- and neuro-inflammation – as observed in preterm infants – and based on interleukin-1B administration from postnatal day P1 to P5. Using integrated genome-wide approaches we showed that neuroinflammation induced limited epigenomic disturbances in OPCs, but marked transcriptomic alterations of genes of the immune/inflammatory pathways. We found that these genes were expressed in control OPCs and physiologically downregulated between P3-P10, as part of the OPC normal developmental trajectory. We observed that transcription factors of the inflammatory pathways occupied DNA both in unstressed and inflamed OPCs. Thus, rather than altering genome-wide chromatin accessibility, neuroinflammation takes advantage of open chromatin regions and deeply counteracts the stage-dependent downregulation of these active transcriptional programs by the sustained upregulation of transcript levels. The intricate dual roles – stress-responsive and potentially developmental – of these proinflammatory mediators strongly suggest that the mere suppression of these inflammatory mediators, as currently proposed, may not be a valid neurotherapeutic strategy. Our study provides new insights for the future development of more targeted approaches to protect the preterm brain.Significance statement Neuroinflammation provokes premature birth, the commonest cause of death and disability in children, including autism. Neuroinflammation-induced neurological damage encompasses white matter injury. The actual therapeutic strategies are orientated towards global repression of proinflammatory actors. We explore the epigenomic and transcriptomic impacts of neuroinflammation on a purified cell population of oligodendrocyte precursors cells (OPCs). Rather than altering genome-wide chromatin accessibility, neuroinflammation takes advantage of open chromatin regions and deeply counteracts the stage-dependent downregulation of these active transcriptional programs, in particular that of the inflammatory pathway. These proinflammatory genes are constitutively expressed by OPCs and their physiological downregulation during OPC maturation process is counteracted by neuroinflammation. The intricacy between the OPC physiological and neuroinflammation-responsive expression of these proinflammatory mediators reorientates neuroprotective strategies.

Preterm birth places newborn infants in an adverse environment that leads to brain injury linked to neuroinflammation. To characterise this pathology, we present a translational bioinformatics investigation, with integration of human and mouse molecular and neuroimaging datasets to provide a deeper understanding of the role of microglia in preterm white matter damage. We examined preterm neuroinflammation in a mouse model of encephalopathy of prematurity induced by IL1B exposure, carrying out a gene network analysis of the cell-specific transcriptomic response to injury, which we extended to analysis of protein-protein interactions, transcription factors, and human brain gene expression, including translation to preterm infants by means of imaging-genetics approaches in the brain. We identified the endogenous synthesis of DLG4 (PSD95) protein by microglia in mouse and human, modulated by inflammation and development. Systemic genetic variation in DLG4 was associated with structural features in the preterm infant brain, suggesting that genetic variation in DLG4 may also impact white matter development and inter-individual susceptibility to injury.