Oligodendrocyte precursor cells (OPCs) are abundant in the adult central nervous system, and have the capacity to regenerate oligodendrocytes and myelin. However, in inflammatory diseases such as multiple sclerosis (MS) remyelination is often incomplete. To investigate how neuroinflammation influences OPCs, we perform in vivo fate-tracing in an inflammatory demyelinating mouse model. Here we report that OPC differentiation is inhibited by both effector T cells and IFNγ overexpression by astrocytes. IFNγ also reduces the absolute number of OPCs and alters remaining OPCs by inducing the immunoproteasome and MHC class I. In vitro, OPCs exposed to IFNγ cross-present antigen to cytotoxic CD8 T cells, resulting in OPC death. In human demyelinated MS brain lesions, but not normal appearing white matter, oligodendroglia exhibit enhanced expression of the immunoproteasome subunit PSMB8. Therefore, OPCs may be co-opted by the immune system in MS to perpetuate the autoimmune response, suggesting that inhibiting immune activation of OPCs may facilitate remyelination.

Oligodendrocyte precursor cells (OPCs) are abundant in the adult CNS and can be recruited to form new oligodendrocytes and myelin in response to injury or disease. However, in multiple sclerosis (MS), oligodendrocyte regeneration and remyelination are often incomplete, suggesting that recruitment and maturation of OPCs is impaired. MS and the rodent model experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) are characterized by infiltration of activated T-cells into the CNS. To investigate the mechanisms by which this neuroinflammatory process influences OPC mobilization, we performed in vivo fate tracing in an inflammatory demyelinating animal model. Results of our studies showed that the OPC differentiation and myelin production are inhibited by either adoptive transfer of CNS infiltrating cytokine producing effector T-cells or CNS production of interferon gamma (IFNγ), using an astrocyte specific IFNγ transgene model. In both systems, IFNγ changes the profile of OPCs by inducing functional expression of the immunoproteasome and upregulation of MHC class I. OPCs exposed to IFNγ are shown to cross present exogenous antigen to cytotoxic CD8 T-cells, which then produce proteases and FasL that results in subsequent caspase 3/7 activation and OPC death, both in vitro and in vivo. Cross presentation by OPCs is dependent on the cytosolic processing pathway and can be inhibited by small molecules targeting MHC class I antigen processing and the immunoproteasome subunits. Finally, the immunoproteasome subunit, PSMB8, is shown to be markedly increased on Sox10+ oligodendrocyte lineage cells only in the demyelinated white matter lesions from patients with MS. These findings support the notion that OPCs have multiple functions beyond differentiation into myelinating cells and adapt to their microenvironment by responding to local cues. In MS, OPCs may be co-opted by the immune system to perpetuate the autoimmune response. Strategies aimed at inhibiting the aberrant immune activation pathways in OPCs may allow more efficient remyelination in MS.

Multiple sclerosis (MS) is an inflammatory demyelinating disorder of the CNS. Bile acids are cholesterol metabolites that can signal through receptors on cells throughout the body, including the CNS and immune system. Whether bile acid metabolism is abnormal in MS is unknown. Using global and targeted metabolomic profiling, we identified lower levels of circulating bile acid metabolites in multiple cohorts of adult and pediatric MS patients compared to controls. In white matter lesions from MS brain tissue, we noted the presence of bile acid receptors on immune and glial cells. To mechanistically examine the implications of lower levels of bile acids in MS, we studied the in vitro effects of an endogenous bile acid - tauroursodeoxycholic acid (TUDCA) on astrocyte and microglial polarization. TUDCA prevented neurotoxic (A1) polarization of astrocytes and pro-inflammatory polarization of microglia in a dose-dependent manner. TUDCA supplementation in experimental autoimmune encephalomyelitis reduced severity of disease, based on behavioral and pathological measures. We demonstrate that bile acid metabolism is altered in MS; bile acid supplementation prevents polarization of astrocytes and microglia to neurotoxic phenotypes and ameliorates neuropathology in an animal model of MS. These findings identify dysregulated bile acid metabolism as a potential therapeutic target in MS.