Recent work has identified a new subset of effector T cells that produces interleukin (IL)-17 known as T helper 17 (Th17) cells, which is involved in the pathophysiology of inflammatory diseases and is thought to be developmentally related to regulatory T (Treg) cells. Because of its importance for Treg cells, we examined the role of IL-2 in Th17 generation and demonstrate that a previously unrecognized aspect of IL-2 function is to constrain IL-17 production. Genetic deletion or antibody blockade of IL-2 promoted differentiation of the Th17 cell subset. Whereas STAT3 appeared to be a key positive regulator of RORgammat and IL-17 expression, absence of IL-2 or disruption of its signaling by deletion of the transcription factor STAT5 resulted in enhanced Th17 cell development. We conclude that in addition to the promotion of activation-induced cell death of lymphocytes and the generation of Treg cells, inhibition of Th17 polarization appears to be an important function of IL-2.

T-helper 17 (TH17) cells are a subset of T-helper cells that produce interleukin (IL)-17 and are critical for host immunity. IL-6 and transforming growth factor-β (TGF-β) had been thought of as the principal inducers of TH17 differentiation, but this work provides further support for an alternative TGF-β-independent pathway of TH17 cell differentiation in mice. TH17 cells can be generated in the absence of TGF-β signalling by using IL-23 in combination with IL-6 and IL-1β. The resulting TH17 cells express not only RORγ-t, but also T-bet, and are more pathogenic than TH17 cells generated in the presence of TGF-β. These TH17 cells, generated independently of TGF-β, could be potential targets for the treatment of autoimmune disease. CD4+ T cells that selectively produce interleukin (IL)-17 (TH17 cells) are essential for host defence and autoimmunity. It has been thought that IL-6 and transforming growth factor (TGF)-β1 are the factors responsible for initiating the specification of TH17 cells. Here, however, it is shown that TH17 differentiation can occur in the absence of TGF-β signalling. IL-6, IL-23 and IL-1β effectively induced IL-17 production in naive precursors. These data reveal an alternative mode for TH17 differentiation and the importance of IL-23. CD4+ T-helper cells that selectively produce interleukin (IL)-17 (TH17), are critical for host defence and autoimmunity1,2,3,4. Although crucial for TH17 cells in vivo5,6, IL-23 has been thought to be incapable of driving initial differentiation. Rather, IL-6 and transforming growth factor (TGF)-β1 have been proposed to be the factors responsible for initiating specification7,8,9,10. Here we show that TH17 differentiation can occur in the absence of TGF-β signalling. Neither IL-6 nor IL-23 alone efficiently generated TH17 cells; however, these cytokines in combination with IL-1β effectively induced IL-17 production in naive precursors, independently of TGF-β. Epigenetic modification of the Il17a, Il17f and Rorc promoters proceeded without TGF-β1, allowing the generation of cells that co-expressed RORγt (encoded by Rorc) and T-bet. T-bet+RORγt+ TH17 cells are generated in vivo during experimental allergic encephalomyelitis, and adoptively transferred TH17 cells generated with IL-23 without TGF-β1 were pathogenic in this disease model. These data indicate an alternative mode for TH17 differentiation. Consistent with genetic data linking IL23R with autoimmunity, our findings re-emphasize the importance of IL-23 and therefore may have therapeutic implications.

TGF-beta is a pluripotent cytokine that is capable of inducing the expression of Foxp3 in naive T lymphocytes. TGF-beta-induced cells are phenotypically similar to thymic-derived regulatory T cells in that they are anergic and suppressive. We have examined the cytokine and costimulatory molecule requirements for TGF-beta-mediated induction and maintenance of Foxp3 by CD4(+)Foxp3(-) cells. IL-2 plays a non-redundant role in TGF-beta-induced Foxp3 expression. Other common gamma-chain-utilizing cytokines were unable to induce Foxp3 expression in IL-2-deficient T cells. The role of CD28 in the induction of Foxp3 was solely related to its capacity to enhance the endogenous production of IL-2. Foxp3 expression was stable in vitro and in vivo in the absence of IL-2. As TGF-beta-induced T regulatory cells can be easily grown in vitro, they may prove useful for the treatment of autoimmune diseases, for the prevention of graft rejection, and graft versus host disease.

CD4(+) helper T (Th) cells play a crucial role in the delicate balance between host defense and autoimmune disease. Two important populations of helper T cells are the proinflammatory, interleukin-17 (IL-17)-producing (Th17) cells and the anti-inflammatory forkhead box P3-positive (FoxP3(+)) T regulatory (Treg) cells. Here we show that all-trans retinoic acid (ATRA) and other agonists of the retinoic acid receptor alpha (RARalpha) inhibit the formation of Th17 cells and promote FoxP3 expression. Conversely, inhibition of retinoic acid signaling constrains transforming growth factor beta (TGF-beta1) induction of FoxP3. The effect of ATRA is mediated independently of IL-2, signal transducer and activator of transcription 5 (Stat5) and Stat3, representing a novel mechanism for the induction of FoxP3 in CD4 T cells. As previous studies have shown that vitamin A derivatives are protective in animal models of autoimmune disease, the current data suggest a previously unrecognized role for RARalpha in the regulation of CD4(+) T-cell differentiation and provide a mechanism for the anti-inflammatory effects of retinoic acid.

Abstract Multiple sclerosis is a chronic debilitating disease of the CNS. The relapsing remitting form of the disease is driven by CNS directed inflammation. However, in the progressive forms of the disease, inflammation has abated and the underlying pathology is less well understood. In this paper, we show that chronic lesions in progressive MS are associated with fibrotic changes, a type of pathology that has previously not thought to occur in the CNS. In an animal model of chronic MS, late stage disease contains no inflammatory infiltrates and is instead characterized by collagen deposition that is histologically similar to fibrosis. In human MS samples, chronic, but not acute lesions, are devoid of inflammatory infiltrates and instead contain significant collagen deposition. Furthermore, we demonstrate that both mouse and human astrocytes are the cellular source of collagen. These results suggest that anti-fibrotic therapy may be beneficial in the treatment of progressive MS.

Oligodendrocyte precursor cells (OPCs) are abundant in the adult CNS and can be recruited to form new oligodendrocytes and myelin in response to injury or disease. However, in multiple sclerosis (MS), oligodendrocyte regeneration and remyelination are often incomplete, suggesting that recruitment and maturation of OPCs is impaired. MS and the rodent model experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) are characterized by infiltration of activated T-cells into the CNS. To investigate the mechanisms by which this neuroinflammatory process influences OPC mobilization, we performed in vivo fate tracing in an inflammatory demyelinating animal model. Results of our studies showed that the OPC differentiation and myelin production are inhibited by either adoptive transfer of CNS infiltrating cytokine producing effector T-cells or CNS production of interferon gamma (IFNγ), using an astrocyte specific IFNγ transgene model. In both systems, IFNγ changes the profile of OPCs by inducing functional expression of the immunoproteasome and upregulation of MHC class I. OPCs exposed to IFNγ are shown to cross present exogenous antigen to cytotoxic CD8 T-cells, which then produce proteases and FasL that results in subsequent caspase 3/7 activation and OPC death, both in vitro and in vivo. Cross presentation by OPCs is dependent on the cytosolic processing pathway and can be inhibited by small molecules targeting MHC class I antigen processing and the immunoproteasome subunits. Finally, the immunoproteasome subunit, PSMB8, is shown to be markedly increased on Sox10+ oligodendrocyte lineage cells only in the demyelinated white matter lesions from patients with MS. These findings support the notion that OPCs have multiple functions beyond differentiation into myelinating cells and adapt to their microenvironment by responding to local cues. In MS, OPCs may be co-opted by the immune system to perpetuate the autoimmune response. Strategies aimed at inhibiting the aberrant immune activation pathways in OPCs may allow more efficient remyelination in MS.