In Mendelian randomization (MR) studies, where genetic variants are used as proxy measures for an exposure trait of interest, obtaining adequate statistical power is frequently a concern due to the small amount of variation in a phenotypic trait that is typically explained by genetic variants. A range of power estimates based on simulations and specific parameters for two-stage least squares (2SLS) MR analyses based on continuous variables has previously been published. However there are presently no specific equations or software tools one can implement for calculating power of a given MR study. Using asymptotic theory, we show that in the case of continuous variables and a single instrument, for example a single-nucleotide polymorphism (SNP) or multiple SNP predictor, statistical power for a fixed sample size is a function of two parameters: the proportion of variation in the exposure variable explained by the genetic predictor and the true causal association between the exposure and outcome variable. We demonstrate that power for 2SLS MR can be derived using the non-centrality parameter (NCP) of the statistical test that is employed to test whether the 2SLS regression coefficient is zero. We show that the previously published power estimates from simulations can be represented theoretically using this NCP-based approach, with similar estimates observed when the simulation-based estimates are compared with our NCP-based approach. General equations for calculating statistical power for 2SLS MR using the NCP are provided in this note, and we implement the calculations in a web-based application.

Abstract Calypso is an easy-to-use online software suite that allows non-expert users to mine, interpret and compare taxonomic information from metagenomic or 16S rDNA datasets. Calypso has a focus on multivariate statistical approaches that can identify complex environment-microbiome associations. The software enables quantitative visualizations, statistical testing, multivariate analysis, supervised learning, factor analysis, multivariable regression, network analysis and diversity estimates. Comprehensive help pages, tutorials and videos are provided via a wiki page. Availability and Implementation The web-interface is accessible via http://cgenome.net/calypso/. The software is programmed in Java, PERL and R and the source code is available from Zenodo (https://zenodo.org/record/50931). The software is freely available for non-commercial users. Supplementary information Supplementary data are available at Bioinformatics online.

We sought to examine the association of gestational weight gain (GWG) and prepregnancy weight with offspring adiposity and cardiovascular risk factors.Data from 5154 (for adiposity and blood pressure) and 3457 (for blood assays) mother-offspring pairs from a UK prospective pregnancy cohort were used. Random-effects multilevel models were used to assess incremental GWG (median and range of repeat weight measures per woman: 10 [1, 17]). Women who exceeded the 2009 Institute of Medicine-recommended GWG were more likely to have offspring with greater body mass index, waist, fat mass, leptin, systolic blood pressure, C-reactive protein, and interleukin-6 levels and lower high-density lipoprotein cholesterol and apolipoprotein A1 levels. Children of women who gained less than the recommended amounts had lower levels of adiposity, but other cardiovascular risk factors tended to be similar in this group to those of offspring of women gaining recommended amounts. When examined in more detail, greater prepregnancy weight was associated with greater offspring adiposity and more adverse cardiovascular risk factors at age 9 years. GWG in early pregnancy (0 to 14 weeks) was positively associated with offspring adiposity across the entire distribution but strengthened in women gaining >500 g/wk. By contrast, between 14 and 36 weeks, GWG was only associated with offspring adiposity in women gaining >500 g/wk. GWG between 14 and 36 weeks was positively and linearly associated with adverse lipid and inflammatory profiles, with these associations largely mediated by the associations with offspring adiposity.Greater maternal prepregnancy weight and GWG up to 36 weeks of gestation are associated with greater offspring adiposity and adverse cardiovascular risk factors. Before any GWG recommendations are implemented, the balance of risks and benefits of attempts to control GWG for short- and long-term outcomes in mother and child should be ascertained.

Background A novel approach is explored for improving causal inference in observational studies by comparing cohorts from high-income with low- or middle-income countries (LMIC), where confounding structures differ. This is applied to assessing causal effects of breastfeeding on child blood pressure (BP), body mass index (BMI) and intelligence quotient (IQ). Methods Standardized approaches for assessing the confounding structure of breastfeeding by socio-economic position were applied to the British Avon Longitudinal Study of Parents and Children (ALSPAC) (N ≃ 5000) and Brazilian Pelotas 1993 cohorts (N ≃ 1000). This was used to improve causal inference regarding associations of breastfeeding with child BP, BMI and IQ. Analyses were extended to include results from a meta-analysis of five LMICs (N ≃ 10 000) and compared with a randomized trial of breastfeeding promotion. Findings Although higher socio-economic position was strongly associated with breastfeeding in ALSPAC, there was little such patterning in Pelotas. In ALSPAC, breastfeeding was associated with lower BP, lower BMI and higher IQ, adjusted for confounders, but in the directions expected if due to socioeconomic patterning. In contrast, in Pelotas, breastfeeding was not strongly associated with BP or BMI but was associated with higher IQ. Differences in associations observed between ALSPAC and the LMIC meta-analysis were in line with those observed between ALSPAC and Pelotas, but with robust evidence of heterogeneity detected between ALSPAC and the LMIC meta-analysis associations. Trial data supported the conclusions inferred by the cross-cohort comparisons, which provided evidence for causal effects on IQ but not for BP or BMI. Conclusion While reported associations of breastfeeding with child BP and BMI are likely to reflect residual confounding, breastfeeding may have causal effects on IQ. Comparing associations between populations with differing confounding structures can be used to improve causal inference in observational studies.

Abstract Allele frequency data from human reference populations is of increasing value for filtering and assignment of pathogenicity to genetic variants. Aged and healthy populations are more likely to be selectively depleted of pathogenic alleles, and therefore particularly suitable as a reference populations for the major diseases of clinical and public health importance. However, reference studies of the healthy elderly have remained under-represented in human genetics. We have developed the Medical Genome Reference Bank (MGRB), a large-scale comprehensive whole-genome dataset of confirmed healthy elderly individuals, to provide a publicly accessible resource for health-related research, and for clinical genetics. It also represents a useful resource for studying the genetics of healthy aging. The MGRB comprises 4,000 healthy, older individuals with no reported history of cancer, cardiovascular disease or dementia, recruited from two Australian community-based cohorts. DNA derived from blood samples will be subject to whole genome sequencing. The MGRB will measure genome-wide genetic variation in 4,000 individuals, mostly of European decent, aged 60-95 years (mean age ≥ 75 years). The MGRB has committed to a policy of data sharing, employing a hierarchical data management system to maintain participant privacy and confidentiality, whilst maximizing research and clinical usage of the database. The MGRB will represent a dataset of international significance, broadly accessible to the clinical and genetic research community.

Population health research is increasingly focused on the genetic determinants of healthy ageing, but there is no public resource of whole genome sequences and phenotype data from healthy elderly individuals. Here we describe the Medical Genome Reference Bank (MGRB), comprising whole genome sequence and phenotype of 2,570 elderly Australians depleted for cancer, cardiovascular disease, and dementia. We analysed the MGRB for single-nucleotide, indel and structural variation in the nuclear and mitochondrial genomes. Individuals in the MGRB had fewer disease-associated common and rare germline variants, relative to both cancer cases and the gnomAD and UK BioBank cohorts, consistent with risk depletion. Pervasive age-related somatic changes were correlated with grip strength in men, suggesting blood-derived whole genomes may also provide a biologic measure of age-related functional deterioration. The MGRB provides a broadly applicable reference cohort for clinical genetics and genomic association studies, and for understanding the genetics of healthy ageing. This research has been conducted using the UK Biobank Resource under Application Number 17984.

Statin treatment increases bone mineral density (BMD) and reduces fracture risk, but the underlying mechanism is unclear. We used Mendelian randomization (MR) to assess whether this relation is explained by a specific effect in response to statin use, or by a general effect of lipid-lowering. We utilized 400 single nucleotide polymorphisms (SNPs) robustly associated with plasma lipid levels and results from a heel BMD GWAS (derived from quantitative ultrasound) in 426,824 individuals from the UK Biobank. We performed univariate and multivariable MR analyses of low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), high density lipoprotein cholesterol (HDL-C) and triglyceride levels on BMD. To test whether the effect of statins on BMD was mediated by lowering lipid levels, MR was repeated with and without SNPs in the HMGCR region, the gene targeted by statins. Univariate MR analyses provided evidence for a causal effect of LDL-C on BMD (β = -0.060; -0.084 to -0.036; P = 4x10-6; standard deviation change in BMD per standard deviation change in LDL-C, with 95% CI), but not HDL or triglycerides. Multivariable MR analysis suggested that the effect of LDL-C on BMD was independent of HDL-C and triglycerides, and sensitivity analyses involving MR Egger and weighted median MR approaches suggested that the LDL-C results were robust to pleiotropy. MR analyses of LDL-C restricted to SNPs in the HMGCR region showed similar effects on BMD (β = -0.083; -0.132 to -0.034; P = 0.001) to those excluding these SNPs (β= -0.063; -0.090 to -0.036; P = 8x10-6). Bidirectional MR analyses provided some evidence for a causal effect of BMD on plasma LDL-C levels. Our results suggest that effects of statins on BMD are at least partly due to their LDL-C lowering effect. Further studies are required to examine the potential role of modifying plasma lipid levels in treating osteoporosis.