In patients with type 1 diabetes mellitus who do not have uremia and have not received a kidney transplant, pancreas transplantation does not ameliorate established lesions of diabetic nephropathy within five years after transplantation, but the effects of longer periods of normoglycemia are unknown.

Current equations for estimated glomerular filtration rate (eGFR) that use serum creatinine or cystatin C incorporate age, sex, and race to estimate measured GFR. However, race in eGFR equations is a social and not a biologic construct.

Nephropathy and retinopathy remain important complications of type 1 diabetes. It is unclear whether their progression is slowed by early administration of drugs that block the renin–angiotensin system.

Background

 The Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) Study equation underestimates measured glomerular filtration rate (GFR) at levels >60 mL/min/1.73 m², with variable accuracy among subgroups; consequently, estimated GFR (eGFR) ≥60 mL/min/1.73 m² is not reported by clinical laboratories. Here, performance of a more accurate GFR-estimating equation, the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) equation, is reported by level of GFR and clinical characteristics. 

Study Design

 Test of diagnostic accuracy. 

Setting & Participants

 Pooled data set of 3,896 people from 16 studies with measured GFR (not used for the development of either equation). Subgroups were defined by eGFR, age, sex, race, diabetes, prior solid-organ transplant, and body mass index. 

Index Tests

 eGFR from the CKD-EPI and MDRD Study equations and standardized serum creatinine. 

Reference Test

 Measured GFR using urinary or plasma clearance of exogenous filtration markers. 

Results

 Mean measured GFR was 68 ± 36 (SD) mL/min/1.73 m². For eGFR <30 mL/min/1.73 m², both equations have similar bias (median difference compared with measured GFR). For eGFR of 30-59 mL/min/1.73 m², bias was decreased from 4.9 to 2.1 mL/min/1.73 m² (57% improvement). For eGFR of 60-89 mL/min/1.73 m², bias was decreased from 11.9 to 4.2 mL/min/1.73 m² (61% improvement). For eGFR of 90-119 mL/min/1.73 m², bias was decreased from 10.0 to 1.9 mL/min/1.73 m² (75% improvement). Similar or improved performance was noted for most subgroups with eGFR <90 mL/min/1.73 m², other than body mass index <20 kg/m², with greater variation noted for some subgroups with eGFR ≥90 mL/min/1.73 m². 

Limitations

 Limited number of elderly people and racial and ethnic minorities with measured GFR. 

Conclusions

 The CKD-EPI equation is more accurate than the MDRD Study equation overall and across most subgroups. In contrast to the MDRD Study equation, eGFR ≥60 mL/min/1.73 m² can be reported using the CKD-EPI equation.

Microalbuminuria predicts overt nephropathy in non-insulin-dependent diabetic (NIDDM) patients; however, the structural basis for this functional abnormality is unknown. In this study we evaluated renal structure and function in a cohort of 34 unselected microalbuminuric NIDDM patients (26 male/8 female, age: 58 ± 7 years, known diabetes duration: 11 ± 6 years, HbA1 c: 8.5 ± 1.6 %). Systemic hypertension was present in all but 3. Glomerular filtration rate (GFR) was 101 ± 27 ml · min–1· 1.73 m–2 and albumin excretion rate (AER) 44 (20–199) μg/min. Light microscopic slides were categorized as: C I) normal or near normal renal structure; C II) changes "typical" of diabetic nephropathology in insulin-dependent diabetes (IDDM) (glomerular, tubulo-interstitial and arteriolar changes occurring in parallel); C III) "atypical" patterns of injury, with absent or only mild diabetic glomerular changes associated with disproportionately severe renal structural changes including: important tubulo-interstitial with or without arteriolar hyalinosis with or without global glomerular sclerosis. Ten patients (29.4 %) were classified as C I, 10 as C II (29.4 %) and 14 as C III (41.2 %); none of these patients had any definable non-diabetic renal disease. GFR, AER and blood pressure were similar in the three groups, while HbA1 c was higher in C II and C III than in C I patients. Diabetic retinopathy was present in all C II patients (background in 50 % and proliferative in 50 %). None of the patients in C I and C III had proliferative retinopathy, while background retinopathy was observed in 50 % of C I and 57 % of C III patients. In summary, microalbuminuric NIDDM patients are structurally heterogeneous with less than one third having "typical" diabetic nephropathology. The presence of both "typical" and "atypical" patterns of renal pathology was associated with worse metabolic control, suggesting that hyperglycaemia may cause different patterns of renal injury in older NIDDM compared to younger IDDM patients. [Diabetologia (1996) 39: 1569–1576]

Higher serum urate levels are associated with an increased risk of diabetic kidney disease. Lowering of the serum urate level with allopurinol may slow the decrease in the glomerular filtration rate (GFR) in persons with type 1 diabetes and early-to-moderate diabetic kidney disease.In a double-blind trial, we randomly assigned participants with type 1 diabetes, a serum urate level of at least 4.5 mg per deciliter, an estimated GFR of 40.0 to 99.9 ml per minute per 1.73 m2 of body-surface area, and evidence of diabetic kidney disease to receive allopurinol or placebo. The primary outcome was the baseline-adjusted GFR, as measured with iohexol, after 3 years plus a 2-month washout period. Secondary outcomes included the decrease in the iohexol-based GFR per year and the urinary albumin excretion rate after washout. Safety was also assessed.A total of 267 patients were assigned to receive allopurinol and 263 to receive placebo. The mean age was 51.1 years, the mean duration of diabetes 34.6 years, and the mean glycated hemoglobin level 8.2%. The mean baseline iohexol-based GFR was 68.7 ml per minute per 1.73 m2 in the allopurinol group and 67.3 ml per minute per 1.73 m2 in the placebo group. During the intervention period, the mean serum urate level decreased from 6.1 to 3.9 mg per deciliter with allopurinol and remained at 6.1 mg per deciliter with placebo. After washout, the between-group difference in the mean iohexol-based GFR was 0.001 ml per minute per 1.73 m2 (95% confidence interval [CI], -1.9 to 1.9; P = 0.99). The mean decrease in the iohexol-based GFR was -3.0 ml per minute per 1.73 m2 per year with allopurinol and -2.5 ml per minute per 1.73 m2 per year with placebo (between-group difference, -0.6 ml per minute per 1.73 m2 per year; 95% CI, -1.5 to 0.4). The mean urinary albumin excretion rate after washout was 40% (95% CI, 0 to 80) higher with allopurinol than with placebo. The frequency of serious adverse events was similar in the two groups.We found no evidence of clinically meaningful benefits of serum urate reduction with allopurinol on kidney outcomes among patients with type 1 diabetes and early-to-moderate diabetic kidney disease. (Funded by the National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases and others; PERL ClinicalTrials.gov number, NCT02017171.).

Venglustat inhibits the enzymatic conversion of ceramide to glucosylceramide, reducing available substrate for the synthesis of more complex glycosphingolipids. It offers a potential new approach to the treatment of patients with Fabry disease (α-Gal A deficiency), in whom progressive accumulation of such glycosphingolipids, including globotriaosylceramide (GL-3), in the lysosomes of a wide range of cell types often leads to vital organ complications in adulthood. An international, open-label, single-arm, Phase 2a uncontrolled 26-week clinical study (NCT02228460) and a 130-week extension study (NCT02489344) were conducted to assess the safety, pharmacodynamics, pharmacokinetics, and exploratory efficacy of 15 mg once daily oral venglustat in treatment-naïve adult male patients with classic Fabry disease. Of 11 patients (18–37 years old) who initially enrolled, nine completed the 26-week study and seven completed the extension study. A total of 169 treatment-emergent adverse events (TEAEs) were reported by nine patients, the majority being mild (73%) and unrelated to the study drug (70%). Nine serious TEAEs (serious adverse events) and 11 severe TEAEs, including a self-harm event, were reported. No deaths or treatment-related life-threatening adverse events were reported. Skin GL-3 scores in superficial skin capillary endothelium (SSCE), estimated by light microscopy, were unchanged from baseline at Week 26 in five patients, decreased in three patients, and increased in one patient. There was no significant change in GL-3 scores or significant shift in grouped GL-3 scores. Five of six patients had reductions from baseline in GL-3 score at the end of the extension study. At Weeks 26 and 156 the mean (standard deviation) changes from baseline in the fraction of the volume of SSCE cytoplasm occupied by GL-3 inclusions, measured by electron microscopy unbiased stereology, were − 0.06 (0.03) (p = 0.0010) and − 0.12 (0.04) (p = 0.0008), respectively. Venglustat treatment reduced markers in the synthetic and degradative pathway of major glycosphingolipids; proximal markers reduced rapidly and more distal markers (plasma GL-3 and globotriaosylsphingosine) reduced progressively. There were no biochemical or histological indications of progression of Fabry disease over 3 years of follow-up. These findings confirm target engagement and the pharmacodynamic effects of venglustat in adult males with classic Fabry disease. However, further clinical evaluation in larger studies is needed to determine efficacy and safety.

Diabetic kidney disease (DKD) is a heritable but poorly understood complication of diabetes. To identify genetic variants predisposing to DKD, we performed genome-wide association analyses in 19,406 individuals with type 1 diabetes (T1D) using a spectrum of DKD definitions basedon albuminuria and renal function. We identified 16 genome-wide significant loci. The variant with the strongest association (rs55703767) is a common missense mutation in the collagen type IV alpha 3 chain (COL4A3) gene, which encodes a major structural component of the glomerular basement membrane (GBM) implicated in heritable nephropathies. The rs55703767 minor allele (Asp326Tyr) is protective against several definitions of DKD, including albuminuria and end-stage renal disease. Three other loci are in or near genes with known or suggestive involvement in DKD (BMP7) or renal biology ( COLEC11 and DDR1 ). The 16 DKD-associated loci provide novel insights into the pathogenesis of DKD, identifying potential biological targets for prevention and treatment.

Abstract Current therapies for Fabry disease are based on reversing intra-cellular accumulation of globotriaosylceramide (Gb3) by enzyme replacement therapy (ERT) or chaperone-mediated stabilization of the defective enzyme, thereby alleviating lysosome dysfunction. However, their effect in the reversal of endorgan damage, like kidney injury and chronic kidney disease remains unclear. First, ultrastructural analysis of serial human kidney biopsies showed that longterm use of ERT reduced Gb3 accumulation in podocytes but did not reverse podocyte injury. Then, a CRISPR/CAS9-mediated α -Galactosidase knockout podocyte cell line confirmed ERT-mediated reversal of Gb3 accumulation without resolution of lysosomal dysfunction. Transcriptome-based connectivity mapping and SILAC-based quantitative proteomics identified alpha-synuclein (SNCA) accumulation as a key event mediating podocyte injury. Genetic and pharmacological inhibition of SNCA improved lysosomal structure and function in Fabry podocytes, exceeding the benefits of ERT. Together, this work reconceptualizes Fabry-associated cell injury beyond Gb3 accumulation, and introduces SNCA modulation as a potential intervention, especially for patients with Fabry nephropathy.