European and U.S. clinical guidelines diverge regarding pulmonary hypertension (PHTN) in degenerative mitral regurgitation (DMR). Gaps in knowledge underpinning these divergences affect risk assessment and management recommendations attached to systolic pulmonary pressure (SPAP) in DMR. This study sought to define PHTN links to DMR severity, prognostic thresholds, and independent outcome impact in a large quantitative DMR registry. This study gathered a large multicentric registry of consecutive patients with isolated moderate-to-severe DMR, with DMR and SPAP quantified prospectively at diagnosis. In 3,712 patients (67 ± 15 years, 36% women) with ≥ moderate-to-severe DMR, effective regurgitant orifice (ERO) was 0.42 ± 0.19 cm2, regurgitant volume 66 ± 327 mL/beat and SPAP 41 ± 16 mm Hg. Spline-curve analysis showed excess mortality under medical management emerging around SPAP 35 mm Hg and doubling around SPAP 50 mm Hg. Accordingly, severe pulmonary hypertension (sPHTN) (SPAP ≥50 mm Hg) was detected in 916 patients, moderate pulmonary hypertension (mPHTN) (SPAP 35-49 mm Hg) in 1,128, and no-PHTN (SPAP <35 mm Hg) in 1,668. Whereas SPAP was strongly associated with DMR-ERO, nevertheless excess mortality with sPHTN (adjusted HR: 1.65; 95% CI: 1.24-2.20) and mPHTN (adjusted HR: 1.44; 95% CI: 1.11-1.85; both P ≤ 0.005) was observed independently of ERO and all baseline characteristics and in all patient subsets. Nested models demonstrated incremental prognostic value of mPHTN and sPHTN (all P < 0.0001). Despite higher operative risk with mPHTN and sPHTN, DMR surgical correction was followed by higher survival in all PHTN ranges with strong survival benefit of early surgery (<3 months). Postoperatively, excess mortality was abolished (P ≥ 0.30) in mPHTN, but only abated in sPHTN. This large international registry, with prospectively quantified DMR and SPAP, demonstrates a Doppler-defined PHTN impact on mortality, independent of DMR severity. Crucially, it defines objectively the new and frequent mPHTN range, independently linked to excess mortality under medical management, which is abolished by DMR correction. Thus, at DMR diagnosis, Doppler-SPAP measurement defining these new PHTN ranges, is crucial to guiding DMR management.

To date, only two replicated loci, LPA and PALMD, have been identified as causal genes for calcific aortic valve stenosis (CAVS) using genome-wide and transcriptome-wide association study (TWAS). To identify additional susceptibility genes for CAVS, we performed a GWAS meta-analysis totaling 5,115 cases and 354,072 controls of European descent. Four loci achieved genome-wide significance, including two new loci: IL6 (interleukin 6) on 7p15.3 and ALPL (alkaline phosphatase) on 1p36.12. A TWAS integrating an eQTL study of 233 human aortic valves identified NAV1 (neuron navigator 1) on 1q32.1 as a new candidate causal gene. The CAVS risk alleles were associated with higher mRNA expression of NAV1 in valve tissues. Association results at the genome-wide scale showed genetic correlation with coronary artery disease and cardiovascular risk factors. Our study highlights three new loci implicating inflammation, mineralization and blood vessel integrity in CAVS pathogenesis and supports shared genetic etiology with cardiovascular traits.

Abstract OBJECTIVES We investigated the sex-related difference in characteristics and 2-year outcomes after surgical aortic valve replacement (SAVR) by propensity-score matching (PSM). METHODS Data from 2 prospective registries, the INSPIRIS RESILIA Durability Registry (INDURE) and IMPACT, were merged, resulting in a total of 933 patients: 735 males and 253 females undergoing first-time SAVR. The PSM was performed to assess the impact of sex on the SAVR outcomes, yielding 433 males and 243 females with comparable baseline characteristics. RESULTS Females had a lower body mass index (median 27.1 vs 28.0 kg/m2; P = 0.008), fewer bicuspid valves (52% vs 59%; P = 0.036), higher EuroSCORE II (mean 2.3 vs 1.8%; P &lt; 0.001) and Society of Thoracic Surgeons score (mean 1.6 vs 0.9%; P &lt; 0.001), were more often in New York Heart Association functional class III/IV (47% vs 30%; P &lt; 0.001) and angina Canadian Cardiovascular Society III/IV (8.2% vs 4.4%; P &lt; 0.001), but had a lower rate of myocardial infarction (1.9% vs 5.2%; P = 0.028) compared to males. These differences vanished after PSM, except for the EuroSCORE II and Society of Thoracic Surgeons scores, which were still significantly higher in females. Furthermore, females required smaller valves (median diameter 23.0 vs 25.0 mm, P &lt; 0.001). There were no differences in the length of hospital stay (median 8 days) or intensive care unit stay (median 24 vs 25 hours) between the 2 sexes. At 2 years, post-SAVR outcomes were comparable between males and females, even after PSM. CONCLUSIONS Despite females presenting with a significantly higher surgical risk profile, 2-year outcomes following SAVR were comparable between males and females.