Clinical and immunologic characteristics are reported in a series of 20 patients with allergic bronchopulmonary aspergillosis seen by physicians in one consulting service during a period of 9 years. Seventeen of these patients have been identified in the past 2 years, reflecting the increasing recognition of this entity. Fifteen of the 20 patients are believed to have proven diagnoses; the other five are strongly suspected. Asthma, pulmonary infiltrates, and eosinophilia are the usual presenting symptoms. Serum immunoglobulin E was markedly elevated in all patients, and serum immunoglobulin D was normal in four out of five patients sampled. Bronchograms were abnormal in all cases in which they could be done. Lymphocyte transformation may be present in some cases but is not a diagnostic feature. The average age at time of diagnosis was 25.5 years, and seven of the 15 proven patients were 20 or younger.

The first artery and vein of the vertebrate embryo assemble in the trunk by migration and coalescence of angioblasts to form endothelial tubes. The gridlock ( grl ) mutation in zebrafish selectively perturbs assembly of the artery (the aorta). Here it is shown that grl encodes a basic helix-loop-helix (bHLH) protein belonging to the Hairy/Enhancer of the split family of bHLH proteins. The grl gene is expressed in lateral plate mesoderm before vessel formation, and thereafter in the aorta and not in the vein. These results suggest that the arterial endothelial identity is established even before the onset of blood flow and implicate the grl gene in assignment of vessel-specific cell fate.

Analysis of habituation is widely used to characterize animal cognitive phenotypes and their modulation. Although zebrafish (Danio rerio) are increasingly utilized in neurobehavioral research, their habituation responses have not been extensively investigated. Utilizing the novel tank test, we examine intra- and inter-session habituation and demonstrate robust habituation responses in adult zebrafish. Analyzing the intra-session habituation to novelty further, we also show that selected anxiogenic drugs (caffeine, pentylenetetrazole), as well as stress-inducing alarm pheromone, attenuated zebrafish habituation. Some acute anxiolytic agents, such as morphine and ethanol, while predictably reducing zebrafish anxiety, had no effects on habituation. Chronic ethanol and fluoxetine treatments improved intra-session habituation in zebrafish. In general, our study parallels literature on rodent habituation responses to novelty, and reconfirms zebrafish as a promising model for cognitive neurobehavioral research.

Abstract Infrared oculographic recordings from three patients with hemianopia due to an occipital lesion showed that these patients employed a consistent set of (presumably unconscious) compensatory strategies to find and fixate objects. For targets in the blind hemifield, patients at first used a staircase strategy consisting of a series of stepwise saccadic search movements. This is safe but slow. When retested later, one patient had adopted a more efficient strategy employing one large saccadc calculated to overshoot the target. Other strategies for finding targets in the blind hemifield were employed in response to specific situations presented by our experiments: a predictive strategy using past experience to anticipate where the target would be found, and special strategies for recovering a lost target and for awaiting the reappearance of the target. To fixate targets in the seeing hemifield, our subjects undershot the target to prevent losing it in the blind hemifield, then held it off‐fovea on the seeing side of the macula.

Abstract Atrial fibrillation (AF) is the most common sustained cardiac arrhythmia, whose early detection could lead to significant improvements in outcomes through appropriate prescription of anticoagulation. Although a variety of methods exist for screening for AF, there is general agreement that a targeted approach would be preferred. Implicit within this approach is the need for an efficient method for identification of patients at risk. In this investigation, we examined the strengths and weaknesses of an approach based on application of machine-learning algorithms to electronic health record (EHR) data that has been harmonized to the Observational Medical Outcomes Partnership (OMOP) common data model. We examined data from a total of 2.3M individuals, of whom 1.16% developed incident AF over designated 6-month time intervals. We examined and compared several approaches for data reduction, sample balancing (re-sampling) and predictive modeling using cross-validation for hyperparameter selection, and out-of-sample testing for validation. Although no approach provided outstanding classification accuracy, we found that the optimal approach for prediction of 6-month incident AF used a random forest classifier, raw features (no data reduction), and synthetic minority oversampling technique (SMOTE) resampling (F 1 statistic 0.12, AUC 0.65). This model performed better than a predictive model based only on known AF risk factors, and highlighted the importance of using resampling methods to optimize ML approaches to imbalanced data as exists in EHRs. Further studies using EHR data in other medical systems are needed to validate the clinical applicability of these findings.

1 Abstract With the world generating digital data at an exponential rate, DNA has emerged as a promising archival medium. It offers a more efficient and long-lasting digital storage solution due to its durability, physical density, and high information capacity. Research in the field includes the development of encoding schemes, which are compatible with existing DNA synthesis and sequencing technologies. Recent studies suggest leveraging the inherent information redundancy of these technologies by using composite DNA alphabets. A major challenge in this approach involves the noisy inference process, which prevented the use of large composite alphabets. This paper introduces a novel approach for DNA-based data storage, offering a 6.5-fold increase in logical density over standard DNA-based storage systems, with near zero reconstruction error. Combinatorial DNA encoding uses a set of clearly distinguishable DNA shortmers to construct large combinatorial alphabets, where each letter represents a subset of shortmers. The nature of these combinatorial alphabets minimizes mix-up errors, while also ensuring the robustness of the system. As this paper will show, we formally define various combinatorial encoding schemes and investigate their theoretical properties, such as information density, reconstruction probabilities and required synthesis, and sequencing multiplicities. We then suggest an end-to-end design for a combinatorial DNA-based data storage system, including encoding schemes, two-dimensional error correction codes, and reconstruction algorithms. Using in silico simulations, we demonstrate our suggested approach and evaluate different combinatorial alphabets for encoding 10KB messages under different error regimes. The simulations reveal vital insights, including the relative manageability of nucleotide substitution errors over shortmer-level insertions and deletions. Sequencing coverage was found to be a key factor affecting the system performance, and the use of two-dimensional Reed-Solomon (RS) error correction has significantly improved reconstruction rates. Our experimental proof-of-concept validates the feasibility of our approach, by constructing two combinatorial sequences using Gibson assembly imitating a 4-cycle combinatorial synthesis process. We confirmed the successful reconstruction, and established the robustness of our approach for different error types. Subsampling experiments supported the important role of sampling rate and its effect on the overall performance. Our work demonstrates the potential of combinatorial shortmer encoding for DNA-based data storage, while raising theoretical research questions and technical challenges. These include the development of error correction codes for combinatorial DNA, the exploration of optimal sampling rates, and the advancement of DNA synthesis technologies that support combinatorial synthesis. Combining combinatorial principles with error-correcting strategies paves the way for efficient, error-resilient DNA-based storage solutions.

Initiation of the antiarrhythmic medication dofetilide requires an FDA-mandated 3 days of telemetry monitoring due to heightened risk of toxicity within this time period. Although a recommended dose management algorithm for dofetilide exists, there is a range of real-world approaches to dosing the medication. In this multicenter investigation, we examined the decision process for dose adjustment of dofetilide during the observation period using machine-learning approaches, including supervised, unsupervised, and reinforcement learning applications. Logistic regression approaches identified any dose-adjustment as a strong negative predictor of successful initiation of the medication (OR 0.19, 95%CI 0.12 - 0.31, p < 0.001 for discharge on dofetilide), indicating that these adjustments are strong determinants of whether patients 'tolerate' the medication. Using multiple supervised approaches, including regularized logistic regression, random forest, boosted gradient decision trees, and neural networks, we were unable to identify any model that predicted dose adjustments better than a naive approach. A reinforcement-learning algorithm, in contrast, predicted which patient characteristics and dosing decisions that resulted in the lowest risk of failure to be discharged on the medication. Future studies could apply this algorithm prospectively to examine improvement over standard approaches.

Drug-induced QT prolongation (diLQTS), and subsequent risk of torsade de pointes, is a major concern with use of many medications, including for non-cardiac conditions. The possibility that genetic risk, in the form of polygenic risk scores (PGS), could be integrated into prediction of risk of diLQTS has great potential, although it is unknown how genetic risk is related to clinical risk factors as might be applied in clinical decision-making. In this study, we examined the PGS for QT interval in 2500 subjects exposed to a known QT-prolonging drug on prolongation of the QT interval over 500ms on subsequent ECG using electronic health record data. We found that the normalized QT PGS was higher in cases than controls (0.212±0.954 vs. -0.0270±1.003, P = 0.0002), with an unadjusted odds ratio of 1.34 (95%CI 1.17–1.53, P<0.001) for association with diLQTS. When included with age and clinical predictors of QT prolongation, we found that the PGS for QT interval provided independent risk prediction for diLQTS, in which the interaction for high-risk diagnosis or with certain high-risk medications (amiodarone, sotalol, and dofetilide) was not significant, indicating that genetic risk did not modify the effect of other risk factors on risk of diLQTS. We found that a high-risk cutoff (QT PGS ≥ 2 standard deviations above mean), but not a low-risk cutoff, was associated with risk of diLQTS after adjustment for clinical factors, and provided one method of integration based on the decision-tree framework. In conclusion, we found that PGS for QT interval is an independent predictor of diLQTS, but that in contrast to existing theories about repolarization reserve as a mechanism of increasing risk, the effect is independent of other clinical risk factors. More work is needed for external validation in clinical decision-making, as well as defining the mechanism through which genes that increase QT interval are associated with risk of diLQTS.