Abstract Osteoarthritis (OA), the leading cause of pain and disability worldwide, disproportionally affects obese individuals. The mechanisms by which adipose tissue leads to the onset and progression of OA are unclear due to the complex interactions between the metabolic, biomechanical, and inflammatory factors that accompany obesity. We used a murine model of lipodystrophy (LD) to examine the direct contribution of adipose tissue to OA. Knee joints of LD mice were protected from spontaneous or post-traumatic OA, on either a chow and high fat diet, despite similar body weight and the presence of systemic inflammation. These findings indicate that adipose tissue itself plays a critical role in the pathophysiology of OA. Susceptibility to post-traumatic OA was reintroduced into LD mice using implantation of adipose tissue derived from wildtype animals or mouse embryonic fibroblasts that undergo spontaneous adipogenesis, implicating paracrine signaling from fat, rather than body weight, as a critical mediator of joint degeneration.

Biologic drug therapies are effective treatments for autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis (RA) but may cause significant unwanted adverse effects, as they are administered continuously at high doses that can suppress the immune system. As the severity of RA fluctuates over time, targeted strategies that can dynamically sense and respond to changing levels of endogenous inflammatory mediators may achieve similar therapeutic efficacy while reducing risks of adverse effects. Using CRISPR-Cas9 genome editing, we engineered stem cells that harbor a synthetic gene circuit expressing biologic drugs to antagonize interleukin-1 (IL-1) or tumor necrosis factor α (TNF-α) in an autoregulated, feedback-controlled manner in response to activation of the endogenous chemokine (C-C) motif ligand 2 (Ccl2) promoter. To examine the in vivo therapeutic potential of this approach, cells were tissue-engineered to form a stable cartilaginous scaffold, which was implanted subcutaneously in mice with inflammatory arthritis. These bioengineered anti-cytokine implants mitigated arthritis severity as measured by joint pain, structural damage, and systemic and local inflammation. The coupling of synthetic biology with tissue engineering promises a wide range of potential applications for treating chronic diseases by generating custom-designed cells that regulate the expression of therapeutic transgenes in direct response to dynamically changing pathologic signals in the body.

Obesity-associated inflammation and loss of muscle function play critical roles in the development of osteoarthritis (OA); thus, therapies that target muscle tissue may provide novel approaches to restoring metabolic and biomechanical dysfunction associated with obesity. Recent studies indicate that follistatin (FST), a protein which binds myostatin and activin, may have the potential to enhance muscle formation while neutralizing inflammation induced by these proteins. Here, we hypothesized that adeno-associated virus (AAV9) delivery of FST will enhance muscle formation and mitigate metabolic inflammation and knee OA caused by a high fat diet in mice. Obese mice receiving AAV-mediated FST delivery exhibited decreased inflammatory adipokines and cytokines systemically in the serum as well as locally in the joint synovial fluid. Regardless of diet, mice receiving FST gene therapy were protected from post-traumatic OA and bone remodeling induced by joint injury. While obesity disrupted the mitochondrial oxidative phosphorylation (OXPHOS) system in adipocytes, gene therapy for FST restored the key proteins involved in mitochondrial biogenesis, such as PPARγ coactivator 1α and AKT protein kinase 1, leading to the browning of white adipose tissue. Taken together, these findings suggest that FST gene therapy may provide a multifactorial therapeutic approach for injury-induced OA and metabolic inflammation in obesity.

Abstract In conservative treatment for proximal humerus fractures (PHFs), the immobilization position of the affected arm should not be determined uniformly. The aim of this study is to investigate the optimal immobilization position for conservative treatment of different types of PHFs. We hypothesized that the optimal position minimizing the deforming force in PHFs depends on the fracture components involved. PHF models involving either the surgical neck (SN) or greater tuberosity (GT) were created using 12 fresh-frozen cadaveric shoulders. In the SN model, the deforming forces on the pectoralis major muscle were measured in full adduction by increasing external rotation. In the GT model, the deforming force of the supraspinatus muscle was measured in neutral rotation by decreasing abduction, and the deforming force of the infraspinatus muscle was measured in full adduction by increasing internal rotation, respectively. In the SN model, the deforming force of the pectoralis major muscle increased significantly with external rotation from full internal rotation to neutral rotation ( P = 0.006), indicating that the arm should be placed in full internal rotation. In the GT model, the deforming force of the supraspinatus muscle increased significantly with adduction from 45° of abduction to full adduction ( P = 0.006); the deforming force of the infraspinatus muscle increased significantly with internal rotation from neutral rotation to full internal rotation ( P = 0.006). These findings should be considered when placing the arm in abduction and neutral rotation so as to minimize the deforming force by either the supra or infraspinatus muscle. In conservative treatment for PHFs, the affected arm should be placed in a position that minimizes the deforming force on the fracture components involved.