The hippocampus is one of the most affected areas in Alzheimer’s disease (AD)1. Moreover, this structure hosts one of the most unique phenomena of the adult mammalian brain, namely, the addition of new neurons throughout life2. This process, called adult hippocampal neurogenesis (AHN), confers an unparalleled degree of plasticity to the entire hippocampal circuitry3,4. Nonetheless, direct evidence of AHN in humans has remained elusive. Thus, determining whether new neurons are continuously incorporated into the human dentate gyrus (DG) during physiological and pathological aging is a crucial question with outstanding therapeutic potential. By combining human brain samples obtained under tightly controlled conditions and state-of-the-art tissue processing methods, we identified thousands of immature neurons in the DG of neurologically healthy human subjects up to the ninth decade of life. These neurons exhibited variable degrees of maturation along differentiation stages of AHN. In sharp contrast, the number and maturation of these neurons progressively declined as AD advanced. These results demonstrate the persistence of AHN during both physiological and pathological aging in humans and provide evidence for impaired neurogenesis as a potentially relevant mechanism underlying memory deficits in AD that might be amenable to novel therapeutic strategies. Newborn neurons are continuously incorporated into the healthy adult human hippocampus up to the ninth decade of life. However, robust adult hippocampal neurogenesis sharply declines during the progression of Alzheimer’s disease.

The endocannabinoid system is still poorly understood. Recently, the basic elements that constitute it, i.e., membrane receptors, endogenous ligands, and mechanisms for termination of the signaling process, have been partially characterized. There is a considerable lack of information, however, concerning the distribution, concentration, and function of those components in the human body, particularly during pathological events. We have studied the status of some of the components of the endocannabinoid system, fatty acid amide hydrolase and cannabinoid CB1 and CB2 receptors, in postmortem brains from patients with Alzheimer's disease. Using specific polyclonal antibodies, we have performed immunohistochemical analysis in hippocampus and entorhinal cortex sections from brains of Alzheimer's disease patients. Our results show that both fatty acid amide hydrolase and cannabinoid CB2 receptors are abundantly and selectively expressed in neuritic plaque-associated astrocytes and microglia, respectively, whereas the expression of CB1 receptors remains unchanged. In addition, the hydrolase activity seems to be elevated in the plaques and surrounding areas. Thus, some elements of the endocannabinoid system may be postulated as possible modulators of the inflammatory response associated with this neurodegenerative process and as possible targets for new therapeutic approaches.

Genetic discoveries of Alzheimer's disease are the drivers of our understanding, and together with polygenetic risk stratification can contribute towards planning of feasible and efficient preventive and curative clinical trials. We first perform a large genetic association study by merging all available case-control datasets and by-proxy study results (discovery n = 409,435 and validation size n = 58,190). Here, we add six variants associated with Alzheimer's disease risk (near APP, CHRNE, PRKD3/NDUFAF7, PLCG2 and two exonic variants in the SHARPIN gene). Assessment of the polygenic risk score and stratifying by APOE reveal a 4 to 5.5 years difference in median age at onset of Alzheimer's disease patients in APOE ɛ4 carriers. Because of this study, the underlying mechanisms of APP can be studied to refine the amyloid cascade and the polygenic risk score provides a tool to select individuals at high risk of Alzheimer's disease.

Large variability among Alzheimer's disease (AD) cases might impact genetic discoveries and complicate dissection of underlying biological pathways.Genome Research at Fundacio ACE (GR@ACE) is a genome-wide study of dementia and its clinical endophenotypes, defined based on AD's clinical certainty and vascular burden. We assessed the impact of known AD loci across endophenotypes to generate loci categories. We incorporated gene coexpression data and conducted pathway analysis per category. Finally, to evaluate the effect of heterogeneity in genetic studies, GR@ACE series were meta-analyzed with additional genome-wide association study data sets.We classified known AD loci into three categories, which might reflect the disease clinical heterogeneity. Vascular processes were only detected as a causal mechanism in probable AD. The meta-analysis strategy revealed the ANKRD31-rs4704171 and NDUFAF6-rs10098778 and confirmed SCIMP-rs7225151 and CD33-rs3865444.The regulation of vasculature is a prominent causal component of probable AD. GR@ACE meta-analysis revealed novel AD genetic signals, strongly driven by the presence of clinical heterogeneity in the AD series.

Long runs of homozygosity (ROH) are contiguous stretches of homozygous genotypes, which are a footprint of inbreeding and recessive inheritance. The presence of recessive loci is suggested for Alzheimer's disease (AD); however, their search has been poorly assessed to date. To investigate homozygosity in AD, here we performed a fine-scale ROH analysis using 10 independent cohorts of European ancestry (11,919 AD cases and 9181 controls.) We detected an increase of homozygosity in AD cases compared to controls [βAVROH (CI 95%) = 0.070 (0.037-0.104); P = 3.91 × 10-5; βFROH (CI95%) = 0.043 (0.009-0.076); P = 0.013]. ROHs increasing the risk of AD (OR > 1) were significantly overrepresented compared to ROHs increasing protection (p < 2.20 × 10-16). A significant ROH association with AD risk was detected upstream the HS3ST1 locus (chr4:11,189,482‒11,305,456), (β (CI 95%) = 1.09 (0.48 ‒ 1.48), p value = 9.03 × 10-4), previously related to AD. Next, to search for recessive candidate variants in ROHs, we constructed a homozygosity map of inbred AD cases extracted from an outbred population and explored ROH regions in whole-exome sequencing data (N = 1449). We detected a candidate marker, rs117458494, mapped in the SPON1 locus, which has been previously associated with amyloid metabolism. Here, we provide a research framework to look for recessive variants in AD using outbred populations. Our results showed that AD cases have enriched homozygosity, suggesting that recessive effects may explain a proportion of AD heritability.

Emerging studies have suggested several chromosomal regions as potential host genetic factors involved in the susceptibility to SARS-CoV-2 infection and disease outcome. We nested a COVID-19 genome-wide association study using the GR@ACE/DEGESCO study, searching for susceptibility factors associated with COVID-19 disease. To this end, we compared 221 COVID-19 confirmed cases with 17,035 individuals in whom the COVID-19 disease status was unknown. Then, we performed a meta-analysis with the publicly available data from the COVID-19 Host Genetics Initiative. Because the APOE locus has been suggested as a potential modifier of COVID-19 disease, we added sensitivity analyses stratifying by dementia status or by disease severity. We confirmed the existence of the 3p21.31 region (LZTFL1, SLC6A20) implicated in the susceptibility to SARS-CoV-2 infection and TYK2 gene might be involved in COVID-19 severity. Nevertheless, no statistically significant association was observed in the COVID-19 fatal outcome or in the stratified analyses (dementia-only and non-dementia strata) for the APOE locus not supporting its involvement in SARS-CoV-2 pathobiology or COVID-19 prognosis.

Abstract Background Genetics plays a major role in Alzheimer’s Disease (AD). To date, 40 genes associated with AD have been identified, although most remain undiscovered. Clinical, neuropathological and genetic variability might impact genetic discoveries and complicate dissection of the biological pathways underlying AD. Methods GR@ACE is a genome-wide study of dementia and its clinical endophenotypes that encompasses 4,120 cases and 3,289 controls from Spain. GR@ACE phenotypes were defined according to AD’s clinical certainty and the presence of vascular co-morbidity. To explore whether clinical endophenotypes reflect variation in underlying biological pathways, we first assessed the impact of known AD loci across endophenotypes to generate three loci categories. Next, we incorporated gene co-expression data and conducted pathway analysis on each category. To assess the impact of heterogeneity in the GWAS findings, the GR@ACE series were meta-analyzed with: 1) genotype-level data from dbGaP (N=21,235); and 2) summary statistics from IGAP Stages I and II (n=61,571 and n=81,455 respectively). Findings We classified known AD loci in three categories, which might reflect the disease clinical heterogeneity, from vascular and mixed forms to pure AD pathology. Immune system pathways were detected in all categories. Intriguingly, vascular processes were only detected as a causal mechanism in probable AD. A meta-analysis of GR@ACE with additional GWAS datasets revealed the ANKRD31-rs4704171 signal in the HMGCR genomic region. We confirmed NDUFAF6-rs10098778 and SCIMP -rs7225151, which were previously detected by IGAP, to be suggestive signals. We also confirmed CD33-rs3865444 to be genome-wide significant. Interpretation The regulation of vasculature is a prominent causal component of probable AD. In that context, cerebral amyloid angiopathy, the unique identified link between the vascular and amyloid hypotheses, deserves further investigation. The GR@ACE meta-analysis revealed novel AD genetic signals. GWAS results are strongly driven by the presence of clinical heterogeneity in the AD series. Funding Grifols SA, Fundación bancaria “La Caixa”, Fundació ACE and ISCIII (Instituto de Salud Carlos III).

Abstract Microglia play an important role in the maintenance of brain homeostasis, and microglial dysfunction plays a causative role in Alzheimer disease pathogenesis. Here we focus on the signal regulatory protein SIRPβ1, a surface receptor expressed on the myeloid cells that triggers amyloid-β and cell debris phagocytosis via TYROBP. We found that a common intragenic duplication alters the SIRPβ1 protein isoform landscape affecting both extracellular and transmembrane domains, which compromise their ability to bind oligomeric Aβ and their affinity for TYROBP. Epidemiological studies show that patients with mild cognitive impairment that are homozygous for the SIRPβ1 duplication allele show an increased cerebrospinal fluid t-Tau/Aβ ratio (p-value=0.018) and a higher risk to develop AD (OR=1.678, p-value=0.018). Magnetic resonance imaging at diagnosis showed that AD patients with the duplication allele exhibited a worse initial response to the disease. At the moment of diagnosis all patients showed equivalent Mini-Mental State Examination scores. However AD patients with the duplication allele had less hippocampal degeneration (Beta= -0.62, p-value < 0.001) and fewer white matter hyperintensities. In contrast, longitudinal studies indicate that patients bearing the duplication allele show a slower cognitive decline after correcting by baseline (p-value = 0.013). Transcriptional analysis of the patients’ hippocampus also shows that the SIRPβ1 duplication allele correlates with higher TREM2 expression and an increased microglial activation. Given the recent pharmacological approaches focused on the TREM2-TYROBP axis, we consider that the presence of this structural variant might be considered as a potential modulator of this causative pathway.

Abstract INTRODUCTION Hippocampal sclerosis of aging (HS) is defined by end-stage histological findings, strongly associated with limbic-predominant age-related TDP-43 encephalopathy (LATE). We aimed to characterize features of early HS to refine the understanding of its role within combined pathology. METHODS We studied 159 brain donations from the multimodal Vallecas Alzheimer’s Center Study. A staging system (0 to IV) was developed to account for HS progression and analyzed in relation to pre-mortem cognitive and MRI data. RESULTS Our HS staging system displayed a significant correlation with disease duration, cognitive performance and combined neuropathologies, especially with LATE. Two-level assessment along the hippocampal longitudinal axis revealed an anterior-posterior gradient of HS severity. In vivo MRI showed focally reduced hippocampal grey matter density as a function of HS staging. DISCUSSION The association of this staging system with clinical progression and structural differences supports its utility in the characterization and potential in vivo monitoring of HS.