Objective

 To assess axonal damage and its contribution to disability at different stages of multiple sclerosis (MS). 

Background

 Recent in vivo imaging and in situ pathologic studies have demonstrated that substantial axonal damage accompanies the inflammatory lesions of MS. However, the relation of axonal damage to the duration of MS and its contribution to disability at different stages of the disease remain poorly defined. 

Design

 We performed proton magnetic resonance spectroscopic imaging in 88 patients with a wide range of clinical disability and disease duration to measureN-acetylaspartate (NAA, an index of axonal integrity) relative to creatine (Cr) in a large central brain volume that included mostly normal-appearing white matter on magnetic resonance imaging. 

Results

 We observed that the NAA/Cr values were abnormally low in the early stages of MS, even before significant disability (measured using the Expanded Disability Status Scale [EDSS]) was evident clinically, and declined more rapidly with respect to EDSS at lower than at higher EDSS scores (P<.001). The correlation of NAA/Cr values with EDSS score was significantly (P<.03) stronger in patients with mild disability (EDSS score <5, Spearman rank order correlation = –0.54,P< .001) than in patients with more severe disability (EDSS score ≥5, Spearman rank order correlation = −0.1,P<.9). When similar analyses were performed in patients with MS grouped for duration of disease, the subgroup with early disease duration (<5 years) also showed central brain NAA/Cr resonance intensity ratios significantly lower than healthy controls (P<.001). 

Conclusion

 Cerebral axonal damage begins and contributes to disability from the earliest stages of the disease.

It has been difficult to establish a strong correlation between total brain T2-weighted lesion volume on MRI and clinical disability in multiple sclerosis, in part because of the lack of pathological specificity of T2-weighted MRI signal changes. Proton magnetic resonance spectroscopy studies have shown that measurements of the resonance intensity of N-acetylaspartate (which is localized exclusively in neurons and neuronal processes in the mature brain) can provide a specific index of axonal damage or dysfunction. Here we report a 30-month longitudinal study of 29 patients with multiple sclerosis who had either a relapsing or a secondary progressive clinical course. Conventional brain MRI and single-voxel proton magnetic resonance spectroscopy examinations were obtained at intervals of 6-8 months with concurrent clinical evaluation. At the onset of the study, the brain N-acetylaspartate:creatine resonance intensity ratio was abnormally low for the whole group of patients (control mean = 2.93 +/- 0.2, patient mean = 2.56 +/- 0.4, P < 0.005). There were no significant differences between the relapsing and secondary progressive subgroups. Over the follow-up period, there was a trend towards a decrease (8%) in the brain N-acetylaspartate:creatine ratio for the 11 relapsing patients and a significant (P < 0.001) correlation between changes in the brain N-acetylaspartate:creatine ratio and expanded disability scale scores for the patients in this group. This correlation was even more evident for the patients who had clinically relevant relapses during the 30 months of follow-up (seven of 11 patients). Increases in T2-weighted lesion volumes (35% in 30 months for the group as a whole, P < 0.0001, without differences between the subgroups) did not correlate with disability either in the group of patients as a whole or in the different subgroups. We conclude that indices of axonal damage or loss such as brain N-acetylaspartate may provide a specific measure of pathological changes relevant to disability. Total T2-weighted lesion volumes, although more sensitive to changes with time than brain N-acetylaspartate, may be less relevant to understanding the progression of disability.

Background Multiple sclerosis (MS) paramagnetic rim lesions (PRLs) are markers of chronic active biology and exhibit complex iron and myelin changes that may complicate quantification when using conventional MRI approaches. Purpose To conduct a multiparametric MRI analysis of PRLs. Study Type Retrospective/longitudinal. Subjects Ninety‐five progressive MS subjects with at least one persistent PRL who were enrolled in the CONSONANCE trial. Field Strength/Sequence 3‐T/Susceptibility‐weighted, T1‐weighted, T2‐weighted, and fluid‐attenuated inversion recovery. Assessment Acute/chronic PRLs and non‐PRLs were measured at screening, 24, 48, and 96 weeks using quantitative magnetic susceptibility (QS), R2*, and standardized T1w/T2w ratio (sT1w/T2w). PRL analyses were performed for whole lesion, core, and rim. The correlations between PRL core and rim sT1w/T2w, QS, and R2* were assessed. Statistical Tests Linear mixed models. A P ‐value <0.05 was considered significant. Results There was a significant decrease in sT1w/T2w (−0.24 ± −5.3 × 10 −3 ) and R2* (−3.6 ± 2.2 Hz) but a significant increase in QS (+21 ± 1.3 ppb) using whole‐lesion analysis of chronic PRLs compared to non‐PRLs at screening. Tissue damage accumulated at the 96‐week time point was more evident in acute/chronic PRLs compared to acute/chronic non‐PRLs (ΔsT1w/T2w = −0.21/−0.24 ± 0.033/0.0053; ΔR2* = −4.4/−3.6 ± 1.4/2.2 Hz). New, acute PRL sT1w/T2w significantly increased in lesion core (+4.3 × 10 −3 ± 1.2 × 10 −4 ) and rim (+5.6 × 10 −3 ± 1.2 × 10 −4 ) 24 weeks post lesion inception, suggestive of partial recovery. Chronic PRLs, contrastingly, showed significant decreases in sT1w/T2w over the initial 24 weeks for both core (−2.1 × 10 −4 ± 2.0 × 10 −5 ) and rim (−2.4 × 10 −4 ± 2.0 × 10 −5 ), indicative of irreversible tissue damage. Significant positive correlations between PRL core and rim sT1w/T2w ( R 2 = 0.53), R2* ( R 2 = 0.69) and QS ( R 2 = 0.52) were observed. Data Conclusion Multiparametric assessment of PRLs has the potential to be a valuable tool for assessing complex iron and myelin changes in chronic active PRLs of progressive MS patients. Level of Evidence 2 Technical Efficacy Stage 3

ABSTRACT Diffusely abnormal white matter (DAWM), characterised by biochemical changes of myelin in the absence of frank demyelination, has been associated with clinical progression in secondary progressive MS (SPMS). However, little is known about changes of DAWM over time and their relation to focal white matter lesions (FWML). The objectives of this work were: 1) To characterize the longitudinal evolution of FWML, DAWM, and DAWM that transforms into FWML, and 2) To determine whether gadolinium enhancement, known to be associated with the development of new FWML, is also related to DAWM voxels that transform into FWML. Our data included 4220 MRI scans of 689 SPMS participants, followed for 156 weeks and 2677 scans of 686 RRMS participants, followed for 96 weeks. FWML and DAWM were segmented using a previously validated, automatic thresholding technique based on normalized T2 intensity values. Using longitudinally registered images, DAWM voxels at each visit that transformed into FWML on the last MRI scan as well as their overlap with gadolinium enhancing lesion masks were identified. Our results showed that the average yearly rate of conversion of DAWM-to-FWML was 1.27cc for SPMS and 0.80cc for RRMS. FWML in SPMS participants significantly increased (t=3.9; p=0.0001) while DAWM significantly decreased (t=-4.3 p<0.0001) and the ratio FWML:DAWM increased (t=12.7; p<0.00001). RRMS participants also showed an increase in the FWML:DAWM Ratio (t=6.9; p<0.00001) but without a significant change of the individual volumes. Gadolinium enhancement was associated with 7.3% and 18.7% of focal New T2 lesion formation in the infrequent scans of the RRMS and SPMS cohorts, respectively. In comparison, only 0.1% and 0.0% of DAWM-to-FWML voxels overlapped with gadolinium enhancement. We conclude that DAWM transforms into FWML over time, in both RRMS and SPMS. DAWM appears to represent a form of pre-lesional pathology that contributes to T2 lesion volume increase over time, independent of new focal inflammation and gadolinium enhancement.

Background: Previous histopathology and MRI studies have addressed the differences between focal white matter lesions (FWML) and diffusely abnormal white matter (DAWM) in multiple sclerosis (MS). These two categories of white matter T2-weighted (T2w) hyperintensity show different degrees of demyelination, axonal loss and immune cell density on histopathology, potentially offering distinct correlations with symptoms. Objectives: 1) To automate the separation of FWML and DAWM using T2w MRI intensity thresholds and to investigate their differences in magnetization transfer ratios (MTR), which are sensitive to myelin content; 2) to correlate MTR values in FWML and DAWM with normalized signal intensity values on fluid attenuated inversion recovery (FLAIR), T2w, and T1-weighted (T1w) contrasts, as well as with the ratio of T2w/T1w normalized values, in order to determine whether these normalized intensities can be used as myelin-sensitive markers when MTR is not available. Methods: Using similar 3T MRI protocols, 2 MS cohorts of 20 participants each were scanned in 2 centers, including: 3D T1w (MP2RAGE), 3D FLAIR, 2D T2w, and 3D magnetization-transfer (MT) contrasts. We used the first dataset to develop an automated technique to separate FWML from DAWM and the second one to validate the automation of the technique. We applied the automatic thresholds to both datasets and assessed the overlap of the manual and the automated masks using Dice kappa. We also assessed differences in mean MTR values between NAWM, DAWM and FWML, using manually and automatically derived masks in both datasets. Finally, we used the mean intensity of manually-traced areas of NAWM on T2w images as the normalization factor for each MRI contrast, and compared these with the normalized-intensity values obtained using automated NAWM (A-NAWM) masks as the normalization factor. Paired t-tests assessed the MTR differences across tissue types. Wilcoxon Signed Rank test and paired t-tests assessed FWML and DAWM differences in manual and automated derived volumes. Pearson correlations assessed the relationship between MTR and normalized intensity values in the manual and automated derived masks. Results: The mean Dice-kappa values for dataset 1 were: 0.8 for DAWM masks and 0.7 for FWML masks. In dataset 2, mean Dice-kappa values were: 0.8 for DAWM and 0.8 for FWML. Also, manual and automated DAWM and FWML volumes were not significantly different in both datasets. MTR values (expressed as mean and standard deviation, arbitrary units) were significantly lower in manually derived FWML compared with DAWM in both datasets: 1) FWML: 37.1 +/- 3.2 vs DAWM: 43.3 +/- 2.1; t=13.2; p<0.0001, and 2) FWML: 32.5 +/- 3.9 vs DAWM: 38.8 +/- 1.7; t=9.8; p<0.0001. Similar results were obtained using the automatic derived masks in both datasets: 1) FWML: 35.8 +/- 2.8 vs DAWM: 43.1 +/- 1.6; t=15.3; p<0.0001, and 2) FWML: 31.3 +/- 3.1 vs DAWM: 38.1 +/- 1.5; t=12.8; p<0.0001. MTR was also significantly lower in manually derived DAWM masks compared with normal appearing white matter (NAWM) in both datasets: 1) NAWM: 46.7 +/- 1.3; t=10.1; p<0.0001, and 2) NAWM: 39.3 +/- 0.8; t=3.1; p=0.003. Similar results were obtained using the automatic derived masks in both datasets: 1) NAWM: 46.3 +/- 1.1; t=13.7; p<0.0001, and 2) NAWM: 39.9 +/- 1.1; t=9.6; p<0.0001. In both datasets, manually derived FWML and DAWM MTR values showed significant correlations with normalized FLAIR (r=-0.35 to -0.67; p=0.06 to <0.0001), T2w (r=-0.60 to -0.72; p=0.003 to <0.0001), T1w/T2w (r=0.63 to 0.77; p=0.002 to <0.0001), and T1w (r=0.77 to 0.92; p<0.0001) intensities. Finally, normalized intensity values obtained using automatic derived masks were significantly correlated with the manually derived values in both datasets. Conclusions: The separation of FWML and DAWM on MRI scans of MS patients using automated intensity thresholds on T2w images is feasible. MTR values are significantly lower in FWML than DAWM, and DAWM values are significantly lower than NAWM, reflecting potentially greater demyelination within focal lesions. Normalized intensity values of different MRI contrasts exhibit a significant correlation with MTR values in both tissues of interest and could be used as a proxy to assess demyelination when MTR images are not available.

Introduction: Proprioception is critical for accurate and consistent movement, and is processed by the sensorimotor cortex. Increased prefrontal activity is associated with improved proprioception and motor performance. Anodal transcranial direct current stimulation (tDCS) of the left dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) has been found to increase activity of the sensorimotor cortex. Thus, this study aimed to investigate whether anodal tDCS of the DLPFC may enhance proprioception measured with a target task. It was hypothesized that tDCS over the left DLPFC would improve motor performance (error and variability) on a target task completed without vision. Design: Single blind, within-participant, sham-controlled trial. Methods: Fifteen healthy young adults (M:F=6:9, age=23.3 years) completed 18 trials of a computerized target task (manipulating a mouse) with their non-dominant upper-limb, with and without vision, before and after (pre/post assessment) 20-minutes of stimulation (anodal tDCS of the left DLPFC) and sham conditions. Averages and coefficient of variation (CV, variability between trials) of spatio-temporal parameters associated with the movement were measured. Stimulation/ sham sessions were counterbalanced (stimulation first session, n=8), with each session separated by one week. Repeated-measures ANOVA and pairwise comparisons (95% confidence intervals [CI]) were conducted. Results: Regarding distance travelled CV, a significant interaction between condition and assessment (F(1,14)=5.09, p=0.041) demonstrated that variability was significantly less post-stimulation compared to pre (p=0.003). A significant interaction between assessment and vision (F(1,14)=30.08, p<0.001) regarding distance travelled CV showed that without vision, variability was significantly less at post compared to pre (p<0.001), and this decrease was found after the stimulation condition only (95% CI = 7.4 +/- 1.6 [4.0 to 10.9]). Conclusion: Since variability of distance travelled during the target task without vision was lower post-stimulation compared to pre, consistency of movement without vision, and therefore proprioception, may have been enhanced by anodal tDCS of the DLPFC. This improvement could be due to modulation of fronto-striatal-thalamic circuits. These findings may be the first step in developing tDCS methods as an effective adjunct therapy for dysfunctional proprioception in various disorders, such as Parkinson disease.

Objectives: 1) To automatically segment focal white matter lesions (FWML) and Diffusely abnormal white matter (DAWM), i.e. regions of diffuse abnormality observed on conventional (T2-weighted) MRI and characterize their longitudinal volumetric and normalized T1-weighted (T1w) intensity evolution, 2) To assess associations of FWML and DAWM with Expanded Disability Status Scale (EDSS) and confirmed disability progression (CDP). Methods: Data includes 3951 timepoints of 589 SPMS participants followed for three years. FWML and DAWM were automatically segmented using a 2-weighted-intensity thresholding technique. Screening DAWM volumes that transformed into FWML at the last visit (DAWM-to-FWML) and normalized T1w intensities (as a marker of severity of damage) in those voxels were calculated. Results: FWML volume significantly increased and DAWM volume significantly decreased as disease duration increased (p<0.001). Global EDSS scores were positively associated with FWML volumes (p=0.002), but not with DAWM volumes. Median volume of DAWM-to-FWML was significantly higher in patients who progressed (2.75 vs 1.70 cc; p<0.0001), and represented 14% of the total DAWM volume at screening, compared to 10% in patients who did not progress (p=0.001). Normalized T1w intensity values of DAWM-to-FWML were negatively associated with CDP status (p<0.00001). Conclusion: DAWM transformed into FWML over time, and this transformation was significantly associated with clinical progression. DAWM voxels that transformed had greater normalized T1w intensity decrease over time, in keeping with relatively greater tissue damage evolution. Evaluation of DAWM in progressive MS provides a useful measure to evaluate therapies that aim to protect this at-risk tissue with the potential to slow progression.