ABSTRACT Background The autoimmune disease lupus erythematosus (lupus) is characterized by photosensitivity, where even ambient ultraviolet radiation (UVR) exposure inflames skin. Beneficial effects of anifrolumab (anti-interferon α/breceptor (anti-IFNAR)) on lupus skin disease support a pathogenic role for IFN-I, but mechanistic understanding is limited. We have shown that Langerhans cell (LC) dysfunction contributes to photosensitivity. Healthy LCs act via a disintegrin and metalloprotease 17 (ADAM17) to release epidermal growth factor receptor (EGFR) ligands that limit UVR-induced keratinocyte apoptosis and photosensitivity. However, LC ADAM17 activity is reduced in non-lesional lupus model skin, and data point to reduced LC-mediated protection in human lupus. Here, we asked about the role of the IFN-rich lupus skin environment in LC dysfunction and the implications of this regulation for photosensitivity. Methods Gene expression patterns in non-lesional skin from human lupus and multiple murine models were examined. We used MRL/lpr, B6.Sle1yaa, and imiquimod models of lupus in in vivo studies to assess the role of IFN-I in LC ADAM17 dysfunction and photosensitivity. Results We show a shared IFN-rich environment in non-lesional skin across human and murine model systems, that IFN-I inhibits LC ADAM17 activity, and that anti-IFNAR in lupus models restores LC ADAM17 function and reduces photosensitivity in EGFR and LC ADAM17-dependent manners. Reactive oxygen species (ROS) can mediate ADAM17 activity, and we show reduced LC ROS expression in lupus models that is restored by anti-IFNAR. Conclusions Our findings suggest that IFN-I promotes photosensitivity by causing LC ADAM17 dysfunction and that anifrolumab ameliorates lupus skin disease at least in part by restoring LC function. This work provides insight into IFN-I-mediated disease mechanisms, LC regulation, and a mechanism of action for anifrolumab in lupus.

Abstract Host defense peptides ( HDPs ) are an important first line of defense with antimicrobial and immunomodulatory properties. Selection for increased body weight is suggested to be related to reduced immune response. We studied the relationships among body weight, age, and the HDP expression patterns in intestine and immune organs. We used chickens with marked differences of body sizes. The non-selected Daweishan mini chickens showed the highest indexes of immune organs and the lowest concentrations of the plasma immune parameters C3, C4, IgA, and IgY, while the commercial Avian broiler showed the opposite results. The Daweishan mini chickens showed the highest mRNA expressions of HDP genes in small intestine followed by the semi-selected Wuding chickens. Compared with local breeds, broiler chickens showed higher mRNA expression of HDP genes in spleen, thymus, and bursa. Body weight and HDP expression levels were negatively correlated in the intestine and positively in the immune organs. These results indicated that the HDP immune regulatory roles in small intestine acted as first line of defense in innate immunity in local breeds, and as an adaptive immunity in broiler chickens. Selection was associated with the expression profiles of HDP genes in a chicken, age, and organ-specific manner.

Abstract Group 2 innate lymphoid cells (ILC2) are emerging as a critical player in type 2 immunity at barrier sites in response to microbial infections and allergen exposures. Although their classical activators are known to be host epithelial-derived alarmin cytokines IL-33, IL-25 or TSLP, it remains elusive whether ILC2 cells can be activated by directly sensing microbial ligands via pattern-recognition receptors such as toll-like receptors (TLRs). Here we report that toll-like receptor 4 (TLR4) is a potent activating receptor of human ILC2. We found that among many microbial ligands examined, lipopolysaccharides (LPS) from multiple species of Gram-negative bacteria, was found to potently stimulate human, but not murine ILC2, to proliferate and produce massive amounts of type 2 effector cytokines IL-4, IL-5, and IL-13. LPS-activated ILC2 also had greatly enhanced the CD40 ligand (CD154) expression and were able to promote the proliferation and antibody production of human B cells in culture. In a humanized mouse model, LPS activated the adoptively transferred human ILC2 in mouse lungs. Both NF-kB and JAK pathways, but not the IL-33-ST2 pathway, were required for LPS to activate human ILC2. RNA-seq data further revealed that LPS induced a large set of genes overlapped significantly with those induced by IL-33. Collectively, these findings support a non-classical mode of activating human ILC2 cells via the LPS-TLR4 signaling axis. Thus, targeting TLR4 signaling pathway might be developed as a new approach by modulating ILC2 activation in treating various type 2 immunity-associated diseases.

Attention can bias visual perception by modulating the neuronal activity of visual areas. However, little is known if blindness can reshape the intrinsic functional organisation within the attention networks and between the attention and visual networks. A voxel-wise network-based functional connectivity strengthen mapping analysis was proposed to thirty congenitally, thirty early and thirty late blind subjects, and thirty sighted controls. Both the blind and sighted subjects exhibited similar spatial distributions of the intrinsic dorsal (DAN) and ventral (VAN) attention networks. Moreover, compared to the sighted controls, the blind subjects showed increased functional coupling within the DAN, and between the DAN and VAN, and between the attention sub-networks and visual areas, suggesting an increased information communication by visual deprivation. However, the onset age of blindness had little impact on the functional coupling of the attention network, indicating that non-visual sensory experience is enough for driving the development of intrinsic functional organization of the attention network. Finally, a positive correlation was identified between the duration of blindness and the functional coupling of the posterior inferior frontal gyrus with the visual network, representing an experience-dependent reorganisation after visual deprivation.

ABSTRACT Cancer associated fibroblasts (CAFs) support tumors via multiple mechanisms, including maintaining the immunosuppressive tumor microenvironment and limiting infiltration of immune cells. The prolyl isomerase PIN1, whose overexpression in CAFs hasn’t been fully profiled yet, plays critical roles in tumor initiation and progression. To decipher effects of selective PIN1 inhibition in CAFs on pancreatic cancer, we formulate DNA-barcoded micellular systems (DMS) encapsulating PIN1 inhibitor. DMS functionalized with CAFs-targeting antibodies (antiCAFs-DMS) can selectively inhibit PIN1 in CAFs of the tumor, leading to efficacious but temporal tumor inhibitions. We further integrate DNA aptamers (AptT), which can engage CD8 + T lymphocytes, to antiCAFs-DMS and thus prepare the bispecific antiCAFs-DMS-AptT system. AntiCAFs-DMS-AptT shows its potent capacity to eradicate pre-established subcutaneous and orthotopic pancreatic cancer on mice.

Abstract Background Colorectal cancer (CRC) is the third most lethal malignancy in the world, wherein colon adenocarcinoma (COAD) is the most prevalent type of CRC. Exploring biomarkers is important for the diagnosis, treatment, and prevention of COAD. Methods We used GEO2R and Venn online software for differential gene screening analysis. Hub genes were screened via STRING and Cytoscape, following Gene Ontology and KEGG enrichment analysis. Finally, survival analysis and expression validation were performed via UALCAN online software, real-time PCR and immunohistochemistry. Results In this study, we screened 323 common differentially expressed genes from four GSE datasets. Furthermore, four hub genes were selected for survival correlation analysis and expression level verification, three of which were shown to be statistically significant. Conclusion Our study suggests that SERPINE1, SPP1 and TIMP1 may be biomarkers closely related to the prognosis of CRC patients.

Abstract Background IDH wild-type glioblastoma (GBM) is the most aggressive tumor in the central nervous system in spite of extensive therapies. Neoantigen based personalized immune therapies achieve promising results in melanoma and lung cancer, but few neoantigen based models perform well in IDH wild-type GBM. Unlike the neoantigen load and occurrence that are well studied and often found useless, the association between neoantigen intrinsic features and prognosis remain unclear in IDH wild-type GBM. Results We presented a novel neoantigen intrinsic feature-based deep learning model (neoDL) to stratify IDH wild-type GBMs into subgroups with different survivals. We first calculated a total of 2928 intrinsic features for each neoantigen and filtered out those not associated with survival, followed by applying neoDL in the TCGA data cohort. Leave one out cross validation (LOOCV) in the TCGA demonstrated that neoDL successfully classified IDH wild-type GBMs into different prognostic subgroups, which was further validated in an independent data cohorts from Asian population. Long-term survival IDH wild-type GBMs identified by neoDL were found characterized by 12 protective neoantigen intrinsic features and enriched in development and cell cycle. Conclusions Our results provide a novel model, neoDL, that can be therapeutically exploited to identify IDH wild-type GBM with good prognosis who will most likely benefit from neoantigen based personalized immunetherapy.

Abstract A comprehensive characterization of non-tumor cells in the niches of primary glioblastoma is not fully established yet. This study aims to present an overview of tumor-infiltrating non-malignant cells in the complex microenvironment of glioblastoma with detailed characterizations of their prognostic effects. We curate 540 gene signatures covering a total of 64 non-tumor cell types. Cell type-specific expression patterns are interrogated by normalized enrichment score (NES) across four large gene expression profiling cohorts of glioblastoma with a total number of 967 cases. The GBMs in each cohort are hierarchically clustered into negative or positive immune response classes with significantly different overall survival. Our results show that astrocytes, macrophages, monocytes, NKTs, preadipocytes, smooth muscle cells, and MSC are risk factors, while CD8 T cells, CD8+ T cells, and plasma cells are protective factors. Moreover, we find that the immune system and organogenesis are uniformly enriched in negative immune response clusters, in contrast to the enrichment of nervous system in positive immune response clusters. Mesenchymal differentiation is also observed in the negative immune response clusters. High enrichment status of macrophages in negative immune response clusters are independently validated by analyzing scRNA-seq data from eight high-grade gliomas, revealing that negative immune response samples comprised 46.63% to 55.12% of macrophages, whereas positive immune response samples comprised only 1.70% to 8.12%, with IHC staining of samples from six short-term and six long-term survivors of GBMs confirming the results. Simple Summary The landscape of infiltrating non-tumor cells in glioblastoma niches remains unclear. In this study, we explore the enrichment status of a total of 64 non-tumor cell types predicted by applying 540 gene signatures curated from literature and normalized enrichment score (NES) across four large gene expression profiling cohorts of glioblastoma with 967 cases. Based on non-tumor cell type-based enrichment status, GBMs in each cohort are classified into positive or negative immune response clusters, showing a statistically significant different overall survival. Astrocytes, macrophages, monocytes, NKTs, preadipocytes, smooth muscle cells, and MSC are identified as risk factors, as well as protector factors of CD8 T cells, CD8+ T cells, and plasma cells. Our results also find that immune system- and organogenesis-related GO terms are uniformly enriched in negative immune response clusters, whereas positive immune response clusters are enriched with GO terms concerning the nervous system. The mesenchymal differentiation is observed in the negative immune response clusters. Particularly, the high presence of macrophages in the negative immune response clusters is further validated using scRNA-seq analysis and IHC staining of GBMs from independent cohorts.

Microglia are resident immune cells that dynamically survey the brain parenchyma, interacting with neurons in both health and disease. However, it is still unclear how neuronal network activity drives microglial dynamics. Utilizing in vivo two-photon imaging of microglia in awake mice, we found that inhibition of neuronal activity under general anesthesia dramatically increased microglial process surveillance. Accordingly, both sensory deprivation and optogenetic inhibition of local neuronal network activity in awake mice resulted in similar increases in microglial process surveillance. We further determined that reduced norepinephrine signaling is responsible for the observed increase in microglial process surveillance. Our results demonstrate that microglial process dynamics are directly influenced by neural activities through norepinephrine signaling in awake animals and indicate the importance of awake imaging for studying microglia-neuron interactions.

Abstract The histone H3K27 demethylase UTX participates in regulating multiple cancer types. However, less is known about the UTX function in glioblastoma (GBM). This study aims to define the effect of UTX on GBM. GEPIA2 database analysis showed that UTX expression was significantly increased in GBM and inversely correlated with survival. Knockdown UTX inhibited GBM cell proliferation, migration, and invasion while promoting apoptosis. Moreover, knockdown UTX also hampered tumor growth in the heterotopic xenograft model. RNA-seq combined with qRT-PCR and ChIP-qPCR were used to identify the target genes. The results showed that the UTX-mediated genes were strongly associated with tumor progression and the extracellular environment. Protein-protein interaction analysis suggested that periostin (POSTN) interacted with most of the other UTX-mediated genes. POSTN supplement abolished the effect of UTX knockdown in GBM cells. Furthermore, silencing UTX exhibited similar antitumor effect in patient-derived glioblastoma stem-like cells, while UTX functions were partially restored after exposing POSTN. Our findings may reveal a new insight into the onset of gliomagenesis and progression, providing a promising therapeutic strategy for GBM treatment. Bullet Points UTX correlates with survival in glioblastoma. Silencing UTX decreased the levels of H3K27 methylation in the POSTN gene, thereby suppressing POSTN expression. UTX-mediated POSTN expression is crucial for glioblastoma cell growth and tumorigenesis. UTX expression is increased in GBM and negatively correlated with survival. UTX knockdown influences proliferation and apoptosis in both GBM cells and GSCs. The antitumor effect of UTX knockdown is achieved by suppressing POSTN expression.