BackgroundEnteric fever is a serious public health concern. The causative agents, Salmonella enterica serovars Typhi and Paratyphi A, frequently have antimicrobial resistance (AMR), leading to limited treatment options and poorer clinical outcomes. We investigated the genomic epidemiology, resistance mechanisms, and transmission dynamics of these pathogens at three urban sites in Africa and Asia.MethodsS Typhi and S Paratyphi A bacteria isolated from blood cultures of febrile children and adults at study sites in Dhaka (Bangladesh), Kathmandu (Nepal), and Blantyre (Malawi) during STRATAA surveillance were sequenced. Isolates were charactered in terms of their serotypes, genotypes (according to GenoTyphi and Paratype), molecular determinants of AMR, and population structure. We used phylogenomic analyses incorporating globally representative genomic data from previously published surveillance studies and ancestral state reconstruction to differentiate locally circulating from imported pathogen AMR variants. Clusters of sequences without any single-nucleotide variants in their core genome were identified and used to explore spatiotemporal patterns and transmission dynamics.FindingsWe sequenced 731 genomes from isolates obtained during surveillance across the three sites between Oct 1, 2016, and Aug 31, 2019 (24 months in Dhaka and Kathmandu and 34 months in Blantyre). S Paratyphi A was present in Dhaka and Kathmandu but not Blantyre. S Typhi genotype 4.3.1 (H58) was common in all sites, but with different dominant variants (4.3.1.1.EA1 in Blantyre, 4.3.1.1 in Dhaka, and 4.3.1.2 in Kathmandu). Multidrug resistance (ie, resistance to chloramphenicol, co-trimoxazole, and ampicillin) was common in Blantyre (138 [98%] of 141 cases) and Dhaka (143 [32%] of 452), but absent from Kathmandu. Quinolone-resistance mutations were common in Dhaka (451 [>99%] of 452) and Kathmandu (123 [89%] of 138), but not in Blantyre (three [2%] of 141). Azithromycin-resistance mutations in acrB were rare, appearing only in Dhaka (five [1%] of 452). Phylogenetic analyses showed that most cases derived from pre-existing, locally established pathogen variants; 702 (98%) of 713 drug-resistant infections resulted from local circulation of AMR variants, not imported variants or recent de novo emergence; and pathogen variants circulated across age groups. 479 (66%) of 731 cases clustered with others that were indistinguishable by point mutations; individual clusters included multiple age groups and persisted for up to 2·3 years, and AMR determinants were invariant within clusters.InterpretationEnteric fever was associated with locally established pathogen variants that circulate across age groups. AMR infections resulted from local transmission of resistant strains. These results form a baseline against which to monitor the impacts of control measures.FundingWellcome Trust, Bill & Melinda Gates Foundation, EU Horizon 2020, and UK National Institute for Health and Care Research.

Background: Multi-drug resistant typhoid fever remains an enormous public health threat in low and middle-income countries. However, we still lack a detailed understanding of the epidemiology and genomics of S. Typhi in many regions. Here we have undertaken a detailed genomic analysis of typhoid in Bangladesh to unravel the population structure and antimicrobial resistance patterns in S. Typhi isolated in between 2004-2016. Principal findings: Whole genome sequencing of 202 S. Typhi isolates obtained from three study locations in urban Dhaka revealed a diverse range of S. Typhi genotypes and AMR profiles. The bacterial population within Dhaka were relatively homogenous with little stratification between different healthcare facilities or age groups. We also observed evidence of transmission of Bangladeshi genotypes with neighboring South Asian countries (India, Pakistan and Nepal) suggesting these are circulating throughout the region. This analysis revealed a decline in H58 (genotype 4.3.1) isolates from 2011 onwards, coinciding with a rise in a diverse range of non-H58 genotypes and a simultaneous rise in isolates with reduced susceptibility to fluoroquinolones, potentially reflecting a change in treatment practices. We identified a novel S. Typhi genotype, subclade 3.3.2 (previously defined only to clade level, 3.3), which formed two localised clusters (3.3.2.Bd1 and 3.3.2.Bd2) associated with different mutations in the Quinolone Resistance Determining Region (QRDR) of gene gyrA. Significance: Our analysis of S. Typhi isolates from Bangladesh isolated over a twelve year period identified a diverse range of AMR profiles and genotypes. The observed increase in non-H58 genotypes associated with reduced fluoroquinolone susceptibility may reflect a change in treatment practice in this region and highlights the importance of continued molecular surveillance to monitor the ongoing evolution of AMR in Bangladesh. We have defined new genotypes and lineages of Bangladeshi S. Typhi which will facilitate identification of these emerging AMR clones in future surveillance efforts.

Background Salmonella enterica serotype Typhi ( Salmonella Typhi) causes severe and occasionally life-threatening disease, transmitted through contaminated food and water. Humans are the only reservoir, inadequate water, sanitation, and hygiene infrastructure increases risk of typhoid. High-quality data to assess spatial and temporal relationships in disease dynamics are scarce. Methods We analyzed data from a prospective cohort conducted in an urban slum area of Dhaka City, Bangladesh. Passive surveillance at study centers identified typhoid cases by microbiological culture. Each incident case (index case) was matched to two randomly selected index controls, and we measured typhoid incidence in the population residing in a geographically defined region surrounding each case and control. Spatial clustering was evaluated by comparing the typhoid incidence in residents of geometric rings of increasing radii surrounding the index cases and controls over 28 days. Temporal clustering was evaluated by separately measuring incidence in the first and second 14-day periods following selection. Incidence rate ratios (IRRs) were calculated using Poisson regression models. Results We evaluated 141 typhoid index cases. The overall typhoid incidence was 0.44 per 100,000 person-days (PDs) (95% CI: 0.40, 0.49). In the 28 days following selection, the highest typhoid incidence (1.2 per 100,000 PDs [95% CI: 0.8, 1.6]) was in the innermost cluster surrounding index cases. The IRR in this innermost cluster was 4.9 (95% CI: 2.4, 10.3) relative to the innermost control clusters. Neither typhoid incidence rates nor relative IRR between index case and control populations showed substantive differences in the first and second 14-day periods after selection. Conclusion In the absence of routine immunization programs, geographic clustering of typhoid cases suggests a higher intensity of typhoid risk in the population immediately surrounding identified cases. Further studies are needed to understand spatial and temporal trends and to evaluate the effectiveness of targeted vaccination in disrupting typhoid transmission.

SummaryBackgroundPatients with cholera have been shown to be protected against subsequent cholera for 3 years after their initial episode. We aimed to assess protection at 10 years of follow-up.MethodsIn this retrospective cohort study, cohorts of patients treated for cholera (index patients) and contemporaneously selected age-matched individuals without cholera (controls), randomly selected from the population of Matlab, Bangladesh, were assembled between 1990 and 2009 and followed for up to 10 years. Selection of participants who had no history of cholera in the 5 years before selection proceeded in secular sequence, and selection was done without replacement. Protection against subsequent treated cholera was assessed in proportional hazards models and waning of protection was assessed non-parametrically with use of smoothing of protection curves.FindingsWe included 3925 index patients and 23 550 matched controls. Patients with El Tor cholera (26 subsequent episodes among 3619 index patients) had a 48·6% (95% CI 23·1 to 65·7; p=0·0012) lower risk of El Tor cholera than controls, with no evidence of waning during up to 10 years of follow-up (p=0·87). Index patients aged 5 years and older with El Tor cholera (nine subsequent episodes among 2279 index patients) were at a 61·7% (23·6 to 80·8; p=0·0065) lower risk of El Tor cholera, whereas index patients younger than 5 years with El Tor cholera (17 subsequent episodes among 1340 index patients) had a 36·2% (–5·0 to 61·3; p=0·077) lower risk (p=0·26 for the difference by age).InterpretationProtection against El Tor cholera associated with previous El Tor cholera was moderate in magnitude and sustained over 10 years of follow-up. These findings suggest the potential for sustained, long-term protection by oral cholera vaccines in populations with endemic cholera and help inform models of cholera in endemic settings.FundingBill & Melinda Gates Foundation.