Highlights•KLOTHO variant elevates klotho levels and is associated with enhanced human cognition•Elevation of klotho in mice enhances normal cognition, independent of age•Klotho elevation leads to greater synaptic GluN2B (NMDAR subunit) levels and plasticity•GluN2B blockade abolishes klotho-mediated effects on NMDAR functions and cognitionSummaryAging is the primary risk factor for cognitive decline, an emerging health threat to aging societies worldwide. Whether anti-aging factors such as klotho can counteract cognitive decline is unknown. We show that a lifespan-extending variant of the human KLOTHO gene, KL-VS, is associated with enhanced cognition in heterozygous carriers. Because this allele increased klotho levels in serum, we analyzed transgenic mice with systemic overexpression of klotho. They performed better than controls in multiple tests of learning and memory. Elevating klotho in mice also enhanced long-term potentiation, a form of synaptic plasticity, and enriched synaptic GluN2B, an N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR) subunit with key functions in learning and memory. Blockade of GluN2B abolished klotho-mediated effects. Surprisingly, klotho effects were evident also in young mice and did not correlate with age in humans, suggesting independence from the aging process. Augmenting klotho or its effects may enhance cognition and counteract cognitive deficits at different life stages.Graphical abstract

Rare mutations in the gene encoding for tau (MAPT, microtubule-associated protein tau) cause frontotemporal dementia-spectrum (FTD-s) disorders, including FTD, progressive supranuclear palsy (PSP) and corticobasal syndrome, and a common extended haplotype spanning across the MAPT locus is associated with increased risk of PSP and Parkinson's disease.We identified a rare tau variant (p.A152T) in a patient with a clinical diagnosis of PSP and assessed its frequency in multiple independent series of patients with neurodegenerative conditions and controls, in a total of 15 369 subjects.Tau p.A152T significantly increases the risk for both FTD-s (n 5 2139, OR 5 3.0, CI: 1.6 -5.6, P 5 0.0005) and Alzheimer's disease (AD) (n 5 3345, OR 5 2.3, CI: 1.3 -4.2, P 5 0.004) compared with 9047 controls.Functionally, p.A152T (i) decreases the binding of tau to microtubules and therefore promotes microtubule assembly less efficiently; and (ii) reduces the tendency to form abnormal fibers.However, there is a pronounced increase in the formation of tau oligomers.Importantly, these findings suggest that other regions of the tau protein may be crucial in regulating normal function, as the p.A152 residue is distal to the domains considered responsible for microtubule interactions or aggregation.These data provide both the first genetic evidence and functional studies supporting the role of MAPT p.A152T as a rare risk factor for both FTD-s and AD and the concept that rare variants can increase the risk for relatively common, complex neurodegenerative diseases, but since no clear significance threshold for rare genetic variation has been established, some caution is warranted until the findings are further replicated.

Pair bond formation depends vitally on neuromodulatory signaling within the nucleus accumbens, but the neuronal dynamics underlying this behavior remain unclear. Using in vivo Ca2+ imaging in monogamous prairie voles, we found that pair bonding does not elicit differences in overall nucleus accumbens Ca2+ activity. Instead, we identified distinct neuronal ensembles in this region recruited during approach to either a partner or novel vole. The partner-approach neuronal ensemble increased in size following bond formation and differences in the size of approach ensembles for partner and novel voles predicts bond strength. In contrast, neurons comprising departure ensembles do not change over time and are not correlated with bond strength indicating that ensemble plasticity is specific to partner approach. Further, the neurons comprising partner and novel approach ensembles are non-overlapping while departure ensembles are more overlapping than chance, which may reflect another key feature of approach ensembles. We posit that the features of the partner approach ensemble and its expansion upon bond formation make it a potential key substrate underlying bond formation and maturation.Highlights