Anorexia Nervosa (AN) is an eating disorder characterized by severe voluntary food restriction. Stress is known to be a precipitating factor in AN, but the underlying biology linking stress to feeding is not well understood. Here we describe a novel population of stress-responsive neurons in the lateral septum (LS) that express neurotensin (NtsLS) and negatively regulate food intake. We used in vivo fiber photometry and chemo/optogenetics to show that NtsLS neurons are activated by stressful experiences, including active escape in a predator-induced stress paradigm, and specifically decrease food intake in mice, without altering anxiety or locomotor behaviors. These neurons co-express Glp1r, and pharmacologic or genetic manipulations of Glp1r signaling in the LS recapitulate the behavioral findings shown using chemo/optogenetics. Finally, we mapped the outputs of NtsLS neurons and show that activation of NtsLS neuronal terminals in the lateral hypothalamus (LH) also decrease food intake. Taken together, these results show that NTSLS neurons serve as a potential link between stress and anorexia and act by modulating hypothalamic pathways regulating feeding.

Feeding is a complex motivated behavior controlled by a distributed neural network that processes sensory information to generate adaptive behavioral responses. Accordingly, studies using appetitive Pavlovian conditioning confirm that environmental cues that are associated with food availability can induce feeding even in satiated subjects. However, in mice, appetitive conditioning generally requires intensive training and thus can impede molecular studies that often require large numbers of animals. To address this, we developed and validated a simple and rapid context-induced feeding (ctx-IF) task in which cues associated with food availability can later lead to increased food consumption in sated mice. We show that the associated increase in food consumption is driven by both positive and negative reinforcement and that spaced training is more effective than massed training. Ctx-IF can be completed in ~1 week and provides an opportunity to study the molecular mechanisms and circuitry underlying non-homeostatic eating. We have used this paradigm to map brain regions that are activated during Ctx-IF with cFos immunohistochemistry and found that the insular cortex, and other regions, are activated following exposure to cues denoting the availability of food. Finally, we show that inhibition of the insular cortex using GABA agonists impairs performance of the task. Our findings provide a novel assay in mice for defining the functional neuroanatomy of appetitive conditioning and identify specific brain regions that are activated during the development of learned behaviors that impact food consumption.

Associative learning guides feeding behavior in mammals in part by using cues that link location in space to food availability. However, the elements of the top-down circuitry encoding the memory of the location of food is largely unknown, as are the high-order processes that control satiety. Here we report that hippocampal dopamine 2 receptor (D2R) neurons are specifically activated by food and that modulation of their activity reduce food intake in mice. We also found that activation of these neurons interferes with the valence of food and the acquisition of a spatial memory linking food to a location via projections from the hippocampus to the lateral septum. Finally, we showed that inputs from lateral entorhinal cortex (LEC) to the hippocampus can also drive satiety via activation of D2R cells. These data describe a previously unidentified function for hippocampal D2R cells to regulate feeding behavior and identifies a LEC->Hippocampus->Septal high-order circuit that encodes the memory of food location.

Feeding is a complex motivated behavior that is controlled not just by metabolic and homeostatic factors, but also by environmental factors such as emotion and the hedonic nature of the food itself. Yet, little is known about how brain regions involved in cognition and emotion might contribute to overeating, and therefore, obesity. We used a recently developed behavioral task in which learned contextual cues induce feeding even in sated mice to investigate the underlying neural mechanisms. Using viral tracing, molecular profiling and chemo/optogenetic techniques, we discovered that an insular cortex projection to the central amygdala is required for conditioned overconsumption but not homeostatic feeding. The projection neurons express nitric oxide synthase-1 and activation of this population suppresses satiety signals in the central amygdala. The data thus indicate that the insular cortex provides top down control of homeostatic circuits to promote overconsumption in response to learned cues.

Summary Microglia, the macrophages of the brain, are increasingly recognized to play a key role in synaptic plasticity and function; however, the underlying mechanisms remain elusive. Presenilin 1 (PS1) is an essential protein involved in learning and memory, through neuronal mechanisms. Loss of Presenilin function in neurons impairs synapse plasticity and causes cognitive deficits in mice. Surprisingly, here we show memory enhancement in mice by deleting PS1 selectively in microglia. We further demonstrate increased synapse transmission and in vivo neuronal activity in mice by depleting PS1 during microglial development, but not after microglial maturation. Remarkably, conditional deletion of PS1 in microglia during development increased memory retention in adulthood and was dependent on the NMDA receptor subunit GluN2B. In vivo calcium imaging of freely behaving mice revealed increased amplitude of neuronal Ca2+ transients in the CA1 hippocampus of PS1 cKO mice compared to control mice, suggesting a greater CA1 engagement during novel object exploration. Finally, loss of PS1 in microglia mitigated synaptic and cognitive deficits in a mouse model of Alzheimer’s disease. Together our results reveal a novel mechanism and function of PS1 in microglia in which modulation can enhance neuronal activity, learning and memory in mice.

ABSTRACT Parvalbumin-expressing interneurons (PV neurons) maintain inhibitory control of local circuits implicated in behavioral responses to environmental stressors. However, the roles of molecular and cellular adaptations in PV neurons in stress susceptibility or resilience have not been clearly established. Here, we show behavioral outcomes of chronic social defeat stress (CSDS) are mediated by differential neuronal activity and gene expression in hippocampal PV neurons in mice. Using in vivo electrophysiology and chemogenetics, we find increased PV neuronal activity in the ventral dentate gyrus is required and sufficient for behavioral susceptibility to CSDS. PV neuron-selective translational profiling indicates mitochondrial oxidative phosphorylation is the most significantly altered pathway in stress-susceptible versus resilient mice. Among differentially expressed genes associated with stress-susceptibility and resilience, we find Ahnak, an endogenous regulator of L-type calcium channels which are implicated in the regulation of mitochondrial function and gene expression. Notably, Ahnak deletion in PV neurons impedes behavioral susceptibility to CSDS. Altogether, these findings indicate behavioral effects of chronic stress can be controlled by selective modulation of PV neuronal activity or a regulator of L-type calcium signaling in PV neurons.