Healthy Research Rewards
ResearchHub is incentivizing healthy research behavior. At this time, first authors of open access papers are eligible for rewards. Visit the publications tab to view your eligible publications.
Got it
HK
Hiroshi Kumagai
Author with expertise in Brown Adipose Tissue Function and Physiology
Achievements
Cited Author
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
5
(20% Open Access)
Cited by:
878
h-index:
32
/
i10-index:
76
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

344-OR: The MOTS-c/CK2 Pathway Is a Novel Molecular Target for Type 2 Diabetes in East Asians

Hiroshi Kumagai et al.Jun 14, 2024
Introduction & Objective: MOTS-c is a mitochondrial DNA-encoded microprotein that improves impaired glucose metabolism caused by aging and high fat diet. The presence of a naturally occurring genetic variant of MOTS-c, K14Q MOTS-c, increases the susceptibility to type 2 diabetes (T2D) in East Asians. Nevertheless, the precise mechanism of MOTS-c action has not been fully elucidated. Here, we demonstrate that the protein kinase CK2 is a functional and direct target of MOTS-c and that the reduced binding of K14Q MOTS-c to CK2 increases the risk of T2D. Methods: We performed in vitro experiments, including dot blot, kinase activity, and surface plasmon resonance assays, to investigate the direct interaction between MOTS-c and CK2. We also examined the impact of MOTS-c treatment on CK2 activity in skeletal muscle, as well as on muscle glucose uptake in young mice. Subsequently, we investigated the impact of a naturally occurring K14Q MOTS-c variant on the prevalence of T2D in 12,068 Japanese individuals. Results: Dot blot and cell-free kinase activity assays demonstrated that MOTS-c activated CK2 by binding directly to its Î± subunit, and this binding was confirmed using a surface plasmon resonance assay. Importantly, the binding affinity of K14Q MOTS-c to CK2α was 16-fold less than that of the wild type MOTS-c, and K14Q MOTS-c did not activate CK2 in the cell-free kinase activity assay. Skeletal muscle CK2 activity was lower in old mice and higher after exercise, and was increased by MOTS-c administration, but not K14Q MOTS-c. MOTS-c administration, but not K14Q MOTS-c, significantly enhanced muscle glucose uptake, which was blunted by a CK2 inhibitor. In humans, the K14Q MOTS-c carriers exhibited an increased risk of type 2 diabetes, particularly among individuals aged 60 and above, while this increased risk was mitigated by daily physical activity. Conclusion: Together, these findings provide evidence that CK2 is required for MOTS-c effects and that the MOTS-c/CK2 pathway is a potential therapeutic target for T2D.&lt;u&gt;&lt;/u&gt; Disclosure H. Kumagai: None. S. Kim: None. B. Miller: None. S. Lee: None. H. Zempo: None. T. Natsume: None. J. Wan: None. R. Ramirez II: None. H.H. Mehta: None. Y. Nishida: None. N. Fuku: None. S. Dobashi: None. E. Miyamoto-Mikami: None. H. Naito: None. M. Hara: None. C. Iwasaka: None. Y. Yamada: None. Y. Higaki: None. K. Tanaka: None. K. Yen: None. P. Cohen: None.
0

1473-P: Nuclear Mitochondrial Interaction Test—A Novel Genetic Approach to Discover Mitochondrial Contributions to Chronic Disease—Demonstration of the Role of Klotho Variants on Diabetes Risk

Tae Oh et al.Jun 14, 2024
Introduction & Objective: Previous work showed that genetic polymorphisms of the nuclear gene Klotho (KL), were associated with longevity and altered risk of various aging-related diseases. However, genetic variations of KL specifically associated with diabetes have not been published. In this study, we assessed the association of KL SNPs with diabetes, and performed a demonstration of identifying mitochondrial genetic variants that interact with KL SNPs to modulate diabetes risk. Methods: We used the data from 10,121 participants of the Health and Retirement Study (70.3% non-Hispanic White, 60% women), a prospective observational study including adults aged 50 year and older from the United States. First, we performed single gene-wide association scan to identify KL SNPs associated with diabetes. Next, we performed a nuclear mitochondrial interaction test (NuMIT) in which we use an identified KL SNP from the gene-wide scan to evaluate potential interactions with 85 mitochondrial SNPs in relation to diabetes. All analyses were run separately within ethnic group and by sex. Results: The prevalence of diabetes in non-Hispanic Whites was 23.8%. A KL SNP rs9563121 was associated with lower prevalence of diabetes in non-Hispanic white women (OR 0.86; P = 0.020), but this association was not significant in men or in other ethnic groups. A NuMIT analysis identified eight mitochondrial SNPs which showed significant interactions with rs9563121 in relation to diabetes. Most strikingly, MitoG15929A diminished the potential beneficial effect of KL rs9563121 on diabetes in women. In addition, in men with the MitoG15929A variant, KL rs9563121 was associated with higher prevalence of diabetes. Conclusion: The NuMIT approach revealed significant interactions between mitochondrial and nuclear DNA variants of KL. Furthermore, MitoG15929A may be a critical risk modifier for diabetes in a sex-dependent manner. Disclosure T. Oh: None. T.E. Arpawong: None. H. Kumagai: None. K. Yen: None. E. Crimmins: None. P. Cohen: None.