Impulsivity is the tendency to act prematurely without foresight. Behavioral and neurobiological analysis of this construct, with evidence from both animal and human studies, defines several dissociable forms depending on distinct cortico-striatal substrates. One form of impulsivity depends on the temporal discounting of reward, another on motor or response disinhibition. Impulsivity is commonly associated with addiction to drugs from different pharmacological classes, but its causal role in human addiction is unclear. We characterize in neurobehavioral and neurochemical terms a rodent model of impulsivity based on premature responding in an attentional task. Evidence is surveyed that high impulsivity on this task precedes the escalation subsequently of cocaine self-administration behavior, and also a tendency toward compulsive cocaine-seeking and to relapse. These results indicate that the vulnerability to stimulant addiction may depend on an impulsivity endophenotype. Implications of these findings for the etiology, development, and treatment of drug addiction are considered.

Twenty-six patients with unilateral or bilateral frontal lobe excisions were compared with age and IQ matched controls on a computerized battery of tests of spatial working memory and planning. A computerized test of spatial short term memory capacity revealed no significant impairment in the patients' ability to execute a given sequence of visuo-spatial moves. In contrast, a paradigm designed to assess spatial working memory capacity, revealed significant impairments in the patient group in both possible types of search errors. Furthermore, additional analysis showed that the frontal lobe patients were less efficient than controls in their usage of a strategy for improving performance on this test. Higher level planning was also investigated using a test based on the “Tower of London” problem [Shallice, T. Phil. Trans. R. Soc. Lond. B. 298, 199–209, 1982]. Patients with frontal lobe damage required more moves to complete the problems and a yoked motor control condition revealed that movement times were significantly increased in this group. Taking both of these factors into consideration, initial thinking (planning) time was unimpaired in the patient group although the thinking time subsequent to the first move was significantly prolonged. These data are compared to previous findings from patients with idiopathic Parkinson's disease and are discussed in terms of an impairment of higher cognitive functioning following frontal lobe damage.

Stimulant addiction is often linked to excessive risk taking, sensation seeking, and impulsivity, but in ways that are poorly understood. We report here that a form of impulsivity in rats predicts high rates of intravenous cocaine self-administration and is associated with changes in dopamine (DA) function before drug exposure. Using positron emission tomography, we demonstrated that D2/3 receptor availability is significantly reduced in the nucleus accumbens of impulsive rats that were never exposed to cocaine and that such effects are independent of DA release. These data demonstrate that trait impulsivity predicts cocaine reinforcement and that D2 receptor dysfunction in abstinent cocaine addicts may, in part, be determined by premorbid influences.

We used a novel computerized decision-making task to compare the decision-making behavior of chronic amphetamine abusers, chronic opiate abusers, and patients with focal lesions of orbital prefrontal cortex (PFC) or dorsolateral/medial PFC. We also assessed the effects of reducing central 5-hydroxytryptamine (5-HT) activity using a tryptophan-depleting amino acid drink in normal volunteers. Chronic amphetamine abusers showed sub-optimal decisions (correlated with years of abuse), and deliberated for significantly longer before making their choices. The opiate abusers exhibited only the second of these behavioral changes. Importantly, both sub-optimal choices and increased deliberation times were evident in the patients with damage to orbitofrontal PFC but not other sectors of PFC. Qualitatively, the performance of the subjects with lowered plasma tryptophan was similar to that associated with amphetamine abuse, consistent with recent reports of depleted 5-HT in the orbital regions of PFC of methamphetamine abusers. Overall, these data suggest that chronic amphetamine abusers show similar decision-making deficits to those seen after focal damage to orbitofrontal PFC. These deficits may reflect altered neuromodulation of the orbitofrontal PFC and interconnected limbic-striatal systems by both the ascending 5-HT and mesocortical dopamine (DA) projections.

The CANTAB battery was administered to a large group (n = 787) of elderly volunteers in the age range from 55 to 80 years. This battery, which is based on tests used to identify the neural substrates of learning and memory in non-human primates, has now been extensively used in the assessment of various forms of dementia and also validated on patients with neurosurgical lesions of the frontal and temporal lobes. The tests employed were pattern and spatial recognition, simultaneous and delayed matching to sample, learning of visuo-spatial paired associates, a matching to sample, reaction time task and a test of spatial working memory. The sample was banded into different IQ bands based on performance on 5 standard tests of intelligence. The MMSE was also administered to exclude cases of possible dementia (n = 16) in the normal sample. In general, performance declined with age and IQ, but these factors did not interact. A factor analysis (with varimax rotation) identified 4 factors with eigenvalues greater than 1, which accounted for over 60% of the variance. Factor 1 was equated with general learning and memory ability and loaded significantly with the Intelligence scores; factor 2 was related to speed of responding and loaded most heavily with Age. Comparisons were also made of performance on CANTAB of those subjects with dementing scores on the MMSE and the lowest 5th percentile of the population sample. The results are discussed in terms of the utility of the CANTAB battery for the assessment of dementia and of the implications for theories of changes in cognitive function during normal aging.

Both impulsivity and novelty-seeking have been suggested to be behavioral markers of the propensity to take addictive drugs. However, their relevance for the vulnerability to compulsively seek and take drugs, which is a hallmark feature of addiction, is unknown. We report here that, whereas high reactivity to novelty predicts the propensity to initiate cocaine self-administration, high impulsivity predicts the development of addiction-like behavior in rats, including persistent or compulsive drug-taking in the face of aversive outcomes. This study shows experimental evidence that a shift from impulsivity to compulsivity occurs during the development of addictive behavior, which provides insights into the genesis and neural mechanisms of drug addiction.

Impulsive choice is exemplified by choosing a small or poor reward that is available immediately, in preference to a larger but delayed reward. Impulsive choice contributes to drug addiction, attention-deficit/hyperactivity disorder, mania, and personality disorders, but its neuroanatomical basis is unclear. Here, we show that selective lesions of the nucleus accumbens core induce persistent impulsive choice in rats. In contrast, damage to two of its afferents, the anterior cingulate cortex and medial prefrontal cortex, had no effect on this capacity. Thus, dysfunction of the nucleus accumbens core may be a key element in the neuropathology of impulsivity.

We investigated how dopamine (DA) systems contribute to cognitive performance in the domain of learning and attentional flexibility by examining effects of withdrawing DA-ergic medication in patients with Parkinson's disease (PD). Medication remediated impairments in switching between two tasks, thought to depend on circuitry connecting the dorsolateral prefrontal cortex and the posterior parietal cortex to the dorsal caudate nucleus, which is profoundly DA-depleted in PD. By contrast, the same medication impaired probabilistic reversal learning that implicates orbitofrontal cortex– ventral striatal circuitry, which is relatively spared of DA loss in PD. Hence, DA-ergic medication improves or impairs cognitive performance depending on the nature of the task and the basal level of DA function in underlying cortico-striatal circuitry.

Cognitive abnormalities are common in Parkinson's disease, with important social and economic implications. Factors influencing their evolution remain unclear but are crucial to the development of targeted therapeutic strategies. We have investigated the development of cognitive impairment and dementia in Parkinson's disease using a longitudinal approach in a population-representative incident cohort (CamPaIGN study, n = 126) and here present the 5-year follow-up data from this study. Our previous work has implicated two genetic factors in the development of cognitive dysfunction in Parkinson's disease, namely the genes for catechol-O-methyltransferase (COMT Val158Met) and microtubule-associated protein tau (MAPT) H1/H2. Here, we have explored the influence of these genes in our incident cohort and an additional cross-sectional prevalent cohort (n = 386), and investigated the effect of MAPT H1/H2 haplotypes on tau transcription in post-mortem brain samples from patients with Lewy body disease and controls. Seventeen percent of incident patients developed dementia over 5 years [incidence 38.7 (23.9–59.3) per 1000 person-years]. We have demonstrated that three baseline measures, namely, age ≥72 years, semantic fluency less than 20 words in 90 s and inability to copy an intersecting pentagons figure, are significant predictors of dementia risk, thus validating our previous findings. In combination, these factors had an odds ratio of 88 for dementia within the first 5 years from diagnosis and may reflect the syndrome of mild cognitive impairment of Parkinson's disease. Phonemic fluency and other frontally based tasks were not associated with dementia risk. MAPT H1/H1 genotype was an independent predictor of dementia risk (odds ratio = 12.1) and the H1 versus H2 haplotype was associated with a 20% increase in transcription of 4-repeat tau in Lewy body disease brains. In contrast, COMT genotype had no effect on dementia, but a significant impact on Tower of London performance, a frontostriatally based executive task, which was dynamic, such that the ability to solve this task changed with disease progression. Hence, we have identified three highly informative predictors of dementia in Parkinson's disease, which can be easily translated into the clinic, and established that MAPT H1/H1 genotype is an important risk factor with functional effects on tau transcription. Our work suggests that the dementing process in Parkinson's disease is predictable and related to tau while frontal-executive dysfunction evolves independently with a more dopaminergic basis and better prognosis.