Summary

 We report that astrocytic insulin signaling co-regulates hypothalamic glucose sensing and systemic glucose metabolism. Postnatal ablation of insulin receptors (IRs) in glial fibrillary acidic protein (GFAP)-expressing cells affects hypothalamic astrocyte morphology, mitochondrial function, and circuit connectivity. Accordingly, astrocytic IR ablation reduces glucose-induced activation of hypothalamic pro-opio-melanocortin (POMC) neurons and impairs physiological responses to changes in glucose availability. Hypothalamus-specific knockout of astrocytic IRs, as well as postnatal ablation by targeting glutamate aspartate transporter (GLAST)-expressing cells, replicates such alterations. A normal response to altering directly CNS glucose levels in mice lacking astrocytic IRs indicates a role in glucose transport across the blood-brain barrier (BBB). This was confirmed in vivo in GFAP-IR KO mice by using positron emission tomography and glucose monitoring in cerebral spinal fluid. We conclude that insulin signaling in hypothalamic astrocytes co-controls CNS glucose sensing and systemic glucose metabolism via regulation of glucose uptake across the BBB.

The neuronal circuits involved in the regulation of feeding behavior and energy expenditure are soft-wired, reflecting the relative activity of the postsynaptic neuronal system, including the anorexigenic proopiomelanocortin (POMC)-expressing cells of the arcuate nucleus. We analyzed the synaptic input organization of the melanocortin system in lean rats that were vulnerable (DIO) or resistant (DR) to diet-induced obesity. We found a distinct difference in the quantitative and qualitative synaptology of POMC cells between DIO and DR animals, with a significantly greater number of inhibitory inputs in the POMC neurons in DIO rats compared with DR rats. When exposed to a high-fat diet (HFD), the POMC cells of DIO animals lost synapses, whereas those of DR rats recruited connections. In both DIO rats and mice, the HFD-triggered loss of synapses on POMC neurons was associated with increased glial ensheathment of the POMC perikarya. The altered synaptic organization of HFD-fed animals promoted increased POMC tone and a decrease in the stimulatory connections onto the neighboring neuropeptide Y (NPY) cells. Exposure to HFD was associated with reactive gliosis, and this affected the structure of the blood-brain barrier such that the POMC and NPY cell bodies and dendrites became less accessible to blood vessels. Taken together, these data suggest that consumption of an HFD has a major impact on the cytoarchitecture of the arcuate nucleus in vulnerable subjects, with changes that might be irreversible due to reactive gliosis.

Artificial sweeteners are used as calorie-free sugar substitutes in many food products and their consumption has increased substantially over the past years1. Although generally regarded as safe, some concerns have been raised about the long-term safety of the consumption of certain sweeteners2-5. In this study, we show that the intake of high doses of sucralose in mice results in immunomodulatory effects by limiting T cell proliferation and T cell differentiation. Mechanistically, sucralose affects the membrane order of T cells, accompanied by a reduced efficiency of T cell receptor signalling and intracellular calcium mobilization. Mice given sucralose show decreased CD8+ T cell antigen-specific responses in subcutaneous cancer models and bacterial infection models, and reduced T cell function in models of T cell-mediated autoimmunity. Overall, these findings suggest that a high intake of sucralose can dampen T cell-mediated responses, an effect that could be used in therapy to mitigate T cell-dependent autoimmune disorders.

The past decades have witnessed the rise and fall of several, largely unsuccessful, therapeutic attempts to bring the escalating obesity pandemic to a halt. Looking back to look ahead, the field has now put its highest hopes in translating insights from how the gastrointestinal (GI) tract communicates with the brain to calibrate behavior, physiology, and metabolism. A major focus of this review is to summarize the latest advances in comprehending the neuroendocrine aspects of this so-called 'gut-brain axis' and to explore novel concepts, cutting-edge technologies, and recent paradigm-shifting experiments. These exciting insights continue to refine our understanding of gut-brain crosstalk and are poised to promote the development of additional therapeutic avenues at the dawn of a new era of antiobesity therapeutics.

Abstract Adipocytes are critical regulators of metabolism and energy balance. While white adipocyte dysfunction is a hallmark of obesity-associated disorders, the activation of thermogenic brown and beige adipocytes is linked to improved cardiometabolic health. As adipocytes dynamically adapt to environmental cues by functionally switching between white and thermogenic phenotypes, a molecular understanding of this adipocyte plasticity could help improving energy balance and weight loss. Here, we show that the long non-coding RNA (lncRNA) Apoptosis associated transcript in bladder cancer (AATBC) is a human-specific regulator of adipocyte plasticity. Searching for new human lncRNAs implicated in adipocyte biology we compared transcriptional profiles of human adipose tissues and cultured adipocytes and discovered that AATBC was enriched in thermogenic conditions. Using primary human adipocytes and immortalized human adipocytes we found that gain-of-function of AATBC enhanced the thermogenic phenotype whereas loss-of-function diminished this effect. The AATBC-mediated increase in mitochondrial respiration was linked to a more fragmented mitochondrial network and vice versa. While we found that AATBC is predominantly located in the nucleus, its effect on global transcription was only marginal. As AATBC is specific to humans, we expressed AATBC in adipose tissue of mice to study its systemic impact, which led to lower plasma leptin levels. Interestingly, this association was also present in human subjects, as AATBC in adipose tissue was inversely correlated with plasma leptin levels, body mass index and other measures of metabolic health. In conclusion, AATBC is a novel obesity-linked regulator of adipocyte plasticity and mitochondrial function in humans.

Abstract Aim To assess oxytocin's acute glucoregulatory impact in men with type 2 diabetes in the context of our previous findings that oxytocin improves β‐cell responsivity in healthy men. Methods In a double‐blind, crossover comparison, intranasal oxytocin (24 IU) and placebo, respectively, were administered to 25 fasted men with non‐insulin–treated type 2 diabetes (age ± standard error of the mean, 63.40 ± 1.36 years; body mass index, 27.77 ± 0.66 kg/m 2 ; HbA1c, 6.86% ± 0.08%; Homeostatic Model Assessment of Insulin Resistance (HOMA‐IR, 3.44 ± 0.39) 60 minutes before an oral glucose tolerance test (oGTT). Key outcomes were compared with previous results in men with normal weight or obesity. Results Oxytocin compared with placebo increased plasma oxytocin concentrations and reduced the heart rate, but did not alter glucose metabolism in the 3 hours after oGTT onset (area under the curve, glucose, 2240 ± 80.5 vs. 2190 ± 69.5 mmol/L × min; insulin, 45 663 ± 4538 vs. 44 343 ± 4269 pmol/L × min; C‐peptide, 235 ± 5.1 vs. 231 ± 15.9 nmol/L × min). Conclusions This outcome contrasts with the oxytocin‐induced attenuation of early postprandial glucose excursions in normal‐weight individuals, but is in line with the absence of respective effects in men with obesity. We conclude that insulin resistance in type 2 diabetes is associated with decreased sensitivity to the acute glucoregulatory effect of oxytocin in male individuals.

Summary An animal’s metabolic state strongly influences its behavior. Hungry animals prioritize food seeking and feeding behaviors, while sated animals suppress these behaviors to engage in other activities. Additionally, neuronal activity and synaptic transmission are among the most energy expensive processes. Yet neurons do not uptake nutrients from the circulation. Instead, glia fulfill this highly evolutionary conserved function. Recent studies have shown that glia can modulate neuronal activity and behavior. However, how different glia subtypes sense metabolic state and modulate neurons and behavior is incompletely understood. Here, we unravel two types of glia-mediated modulation of metabolic state-dependent behavior. In food-deprived flies, astrocyte-like and perineurial glia promote foraging and feeding, respectively, while cortex glia suppress these behaviors. We further show that adenosine and adenosine receptor modulate intracellular calcium levels in these glia subtypes, which ultimately controls behavior. This study reveals a new mechanism how different glia subtypes sense the metabolic state of the animal and modulate its behavior accordingly.

Summary The hypothalamus is key in the control of energy balance. However, to this day strategies targeting hypothalamic neurons failed to provide viable option to treat most metabolic diseases. Conversely, the role of astrocytes in systemic metabolic control has remained largely unexplored. Here we show that obesity promotes anatomically restricted remodeling of hypothalamic astrocyte activity. In the paraventricular nucleus (PVN) of the hypothalamus, chemogenetic manipulation of astrocytes results in bidirectional control of neighboring neuron activity, autonomic outflow, glucose metabolism and energy balance. Such process recruits a mechanism involving the astrocytic control of ambient glutamate levels, which becomes defective in obesity. Positive or negative chemogenetic manipulation of PVN astrocyte Ca 2+ signals respectively worsen or improves metabolic status of diet-induced obese mice. Collectively, these findings highlight a yet unappreciated role for astrocyte in the direct control of systemic metabolism and suggest potential targets for anti-obesity strategy.

SUMMARY Hypothalamic astrocytes are particularly affected by energy-dense food consumption. How the anatomical location of these glial cells and their spatial molecular distribution in the arcuate nucleus of the hypothalamus (ARC) determine the cellular response to a high caloric diet remains unclear. In this study, we investigated their distinctive molecular responses following the exposure to a high-fat high-sugar (HFHS) diet, specifically in the ARC. Using RNA sequencing and proteomics, we showed that astrocytes have a distinct transcriptomic and proteomic profile dependent on their anatomical location, with a major proteomic reprogramming in hypothalamic astrocytes. By ARC single-cell sequencing, we observed that a HFHS diet dictates time- and cell-specific transcriptomic responses, revealing that astrocytes have the most distinct regulatory pattern compared to other cell types. Lastly, we topographically and molecularly characterized astrocytes expressing glial fibrillary acidic protein and/or aldehyde dehydrogenase 1 family member L1 in the ARC, of which the abundance was significantly increased, as well as the alteration in their spatial and molecular profiles, with a HFHS diet. Together, our results provide a detailed multi-omics view on the spatial and temporal changes of astrocytes particularly in the ARC during different time points of adaptation to a high caloric diet.

Summary Oxytocin-expressing paraventricular hypothalamic neurons (PVN OT neurons) integrate afferent signals from the gut including cholecystokinin (CCK) to adjust whole-body energy homeostasis. However, the molecular underpinnings by which PVN OT neurons orchestrate gut-to-brain feeding control remain unclear. Here, we show that mice undergoing selective ablation of PVN OT neurons fail to reduce food intake in response to CCK and develop hyperphagic obesity on chow diet. Notably, exposing wildtype mice to a high-fat/high-sugar (HFHS) diet recapitulates this insensitivity towards CCK, which is linked to diet-induced transcriptional and electrophysiological aberrations specifically in PVN OT neurons. Restoring OT pathways in DIO mice via chemogenetics or polypharmacology sufficiently re-establishes CCK’s anorexigenic effects. Lastly, by single-cell profiling, we identify a specialized PVN OT neuronal subpopulation with increased κ-opioid signaling under HFHS diet, which restrains their CCK-evoked activation. In sum, we here document a novel (patho)mechanism by which PVN OT signaling uncouples a gut-brain satiation pathway under obesogenic conditions.