Since 1979, a continuing study of monozygotic and dizygotic twins, separated in infancy and reared apart, has subjected more than 100 sets of reared-apart twins or triplets to a week of intensive psychological and physiological assessment. Like the prior, smaller studies of monozygotic twins reared apart, about 70% of the variance in IQ was found to be associated with genetic variation. On multiple measures of personality and temperament, occupational and leisure-time interests, and social attitudes, monozygotic twins reared apart are about as similar as are monozygotic twins reared together. These findings extend and support those from numerous other twin, family, and adoption studies. It is a plausible hypothesis that genetic differences affect psychological differences largely indirectly, by influencing the effective environment of the developing child. This evidence for the strong heritability of most psychological traits, sensibly construed, does not detract from the value or importance of parenting, education, and other propaedeutic interventions.

Although common sense suggests that environmental influences increasingly account for individual differences in behavior as experiences accumulate during the course of life, this hypothesis has not previously been tested, in part because of the large sample sizes needed for an adequately powered analysis. Here we show for general cognitive ability that, to the contrary, genetic influence increases with age. The heritability of general cognitive ability increases significantly and linearly from 41% in childhood (9 years) to 55% in adolescence (12 years) and to 66% in young adulthood (17 years) in a sample of 11 000 pairs of twins from four countries, a larger sample than all previous studies combined. In addition to its far-reaching implications for neuroscience and molecular genetics, this finding suggests new ways of thinking about the interface between nature and nurture during the school years. Why, despite life's ‘slings and arrows of outrageous fortune’, do genetically driven differences increasingly account for differences in general cognitive ability? We suggest that the answer lies with genotype–environment correlation: as children grow up, they increasingly select, modify and even create their own experiences in part based on their genetic propensities.

Motivation: There is great interest to understand the impact of rare variants in human diseases using large sequence datasets. In deep sequences datasets of >10,000 samples, ~10% of the variant sites are observed to be multi-allelic. Many of the multi-allelic variants have been shown to be functional and disease relevant. Proper analysis of multi-allelic variants is critical to the success of a sequencing study, but existing methods do not properly handle multi-allelic variants and can produce highly misleading association results. Results: We propose novel methods to encode multi-allelic sites, conduct single variant and gene-level association analyses, and perform meta-analysis for multi-allelic variants. We evaluated these methods through extensive simulations and the study of a large meta-analysis of ~18,000 samples on the cigarettes-per-day phenotype. We showed that our joint modeling approach provided an unbiased estimate of genetic effects, greatly improved the power of single variant association tests, and enhanced gene-level tests over existing approaches. Availability: Software packages implementing these methods are available at (https://github.com/zhanxw/rvtests http://genome.sph.umich.edu/wiki/RareMETAL).

Meta-analysis of genetic association studies increases sample size and the power for mapping complex traits. Existing methods are mostly developed for datasets without missing values. In practice, genotype imputation is not always effective, e.g. when targeted genotyping/sequencing assays are used or when the un-typed genetic variant is rare. Therefore, contributed summary statistics often contain missing values. Naive extensions of existing methods either replace missing summary statistics with 0 or discard studies with missing data. These approaches can bias genetic effect estimates and lead to seriously inflated type-I or II errors in conditional analysis, which is a critical tool for identifying independently associated variants. To address this challenge and complement imputation methods, we developed a method to combine summary statistics across participating studies and consistently estimate joint effects, even when the contributed summary statistics contain large amount of missing values. Based on this estimator, we propose a score statistic we call PCBS (partial correlation based score statistic) for conditional analysis of single-variant and gene-level associations. Through extensive analysis of simulated and real data, we showed that the new method produces well-calibrated type-I errors and is substantially more powerful than existing approaches. We applied the proposed approach to analyze the CHRNA5-CHRNB4-CHRNA3 locus in a large-scale meta-analysis for cigarettes-per-day. Using the new method, we identified three novel variants, independent of known association signals, which were otherwise missed by alternative methods. Together, the phenotypic variance explained by these variants is .46%, improving that of previously reported associations by 17%. These findings illustrate the extent of locus allelic heterogeneity and can help pinpoint causal variants.

Cigarette smoking is the leading cause of preventable morbidity and mortality. Knowledge is evolving on genetics underlying initiation, regular smoking, nicotine dependence (ND), and cessation. We performed a genome-wide association study using the Fagerström Test for ND (FTND) in 58,000 smokers of European or African ancestry. Five genome-wide significant loci, including two novel loci MAGI2/GNAI1 (rs2714700) and TENM2 (rs1862416) were identified, and loci reported for other smoking traits were extended to ND. Using the heaviness of smoking index (HSI) in the UK Biobank (N=33,791), rs2714700 was consistently associated, but rs1862416 was not associated, likely reflecting ND features not captured by the HSI. Both variants were cis-eQTLs (rs2714700 for MAGI2-AS3 in hippocampus, rs1862416 for TENM2 in lung), and expression of genes spanning ND-associated variants was enriched in cerebellum. SNP-based heritability of ND was 8.6%, and ND was genetically correlated with 13 other smoking traits (rg=0.40-0.95) and co-morbid diseases. Our results emphasize the FTND as a composite phenotype that expands genetic knowledge of smoking, including loci specific to ND.