Most loci identified by GWAS have been found in populations of European ancestry (EA). In trans-ethnic meta-analyses for 15 hematological traits in 746,667 participants, including 184,535 non-EA individuals, we identified 5,552 trait-variant associations at P<5x10-9, including 71 novel loci not found in EA populations. We also identified novel ancestry-specific variants not found in EA, including an IL7 missense variant in South Asians associated with lymphocyte count in vivo and IL7 secretion levels in vitro. Fine-mapping prioritized variants annotated as functional, and generated 95% credible sets that were 30% smaller when using the trans-ethnic as opposed to the EA-only results. We explored the clinical significance and predictive value of trans-ethnic variants in multiple populations, and compared genetic architecture and the impact of natural selection on these blood phenotypes between populations. Altogether, our results for hematological traits highlight the value of a more global representation of populations in genetic studies.

Abstract Cardiotrophin-like cytokine factor 1 (CLCF1) is an IL-6 family cytokine with neurotrophic and immuno-modulating functions. CLCF1 mRNA has been detected in primary and secondary lymphoid organs, and up-regulation of CLCF1 mRNA levels has been associated with the T helper (Th) 17 polarization. However, information regarding CLCF1 expression by immune cells at the protein level remains scarce. We have developed a methodology that uses a monoclonal antibody (mAb) directed against CLCF1 for the detection of human and mouse CLCF1 by flow cytometry. We have successfully detected CLCF1 protein expression in cells from the mouse pro-B cell line Ba/F3 that were transduced with CLCF1 cDNA. Interestingly, we found that the anti-CLCF1 mAb inhibits CLCF1 biological activity in vitro by binding to an epitope that encompasses site III of the cytokine. Moreover, we have detected CLCF1 expression in mouse splenic T cells, as well as in vitro differentiated Th1 cells. The specificity of the fluorescence signal was demonstrated using Clcf1 -deficient lymphocytes generated using a conditional knock-out mouse model. The detection of CLCF1 protein by flow cytometry will be a valuable tool to study CLCF1 expression during normal and pathological immune responses.