The first examples of type B polycyclic polyprenylated acylphloroglucinols with a bicyclo[5.3.1]hendecane core, hyperberins A (1) and B (2), were isolated from Hypericum beanii, together with three biosynthetic congeners. Their structures were established by a combination of NMR, electric circular dichroism (ECD), and X-ray diffraction analyses. These isolates indicated divergent cationic cyclization as key steps in the biosynthesis of PPAPs with diverse architectures. Compounds 1 and 2 were moderately cytotoxic and exhibited significant anti-inflammatory activities.

The new polycyclic polyprenylated acylphloroglucinols, hyperforcinols A–J (1–10), were isolated from the fruits of Hypericum forrestii, together with 30 biogenetic congeners of known structures. The structures of hyperforcinols A–J were determined by HRESIMS and 1D/2D NMR spectroscopic analysis, and their absolute configurations were determined by a combination of the electronic circular dichroism (ECD) exciton chirality method, ECD calculations, and X-ray diffraction analysis. A selection of 25 isolates, possessing seven types of carbon skeletons, were assessed for their in vitro effects against nonalcoholic steatohepatitis (NASH) using a free fatty acid-induced L02 cell model. Compounds 20 and 40 significantly decreased intracellular lipid accumulation. QRT-PCR analyses revealed that compounds 20 and 40 regulate the expression of lipid metabolism-related genes, including CD36, FASN, PPARα, and ACOX1.

Abstract Background and Aims Nonalcoholic fatty liver disease and its progressive form, nonalcoholic steatohepatitis (NASH), are rapidly becoming the top causes of hepatocellular carcinoma (HCC). Currently, there are no approved therapies for the treatment of NASH. DEAD‐box protein 5 (DDX5) plays important roles in different cellular processes. However, the precise role of DDX5 in NASH remains unclear. Approach and Results DDX5 expression was downregulated in patients with NASH, mouse models with diet‐induced NASH (high‐fat diet [HFD], methionine‐ and choline‐deficient diet, and choline‐deficient HFD), mouse models with NASH‐HCC (diethylnitrosamine with HFD), and palmitic acid–stimulated hepatocytes. Adeno‐associated virus–mediated DDX5 overexpression ameliorates hepatic steatosis and inflammation, whereas its deletion worsens such pathology. The untargeted metabolomics analysis was carried out to investigate the mechanism of DDX5 in NASH and NASH‐HCC, which suggested the regulatory effect of DDX5 on lipid metabolism. DDX5 inhibits mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1) activation by recruiting the tuberous sclerosis complex (TSC)1/2 complex to mTORC1, thus improving lipid metabolism and attenuating the NACHT‐, leucine‐rich‐repeat (LRR)‐, and pyrin domain (PYD)‐containing protein 3 inflammasome activation. We further identified that the phytochemical compound hyperforcinol K directly interacted with DDX5 and prevented its ubiquitinated degradation mediated by ubiquitin ligase (E3) tripartite motif protein 5, thereby significantly reducing lipid accumulation and inflammation in a NASH mouse model. Conclusions These findings provide mechanistic insight into the role of DDX5 in mTORC1 regulation and NASH progression, as well as suggest a number of targets and a promising lead compound for therapeutic interventions against NASH.

Unprecedented benzoyl-migrated polycyclic polyprenylated acylphloroglucinols with a unique C-1 H-substituted bicyclo[5.3.1]hendecane framework, hyperforones A–C (1–3), were isolated from Hypericum forrestii.

Background: Microsatellite instability (MSI) is a negative prognostic factor for colorectal cancer (CRC) and can be used as a predictor of success for immunotherapy in pan-cancer. However, current MSI identification methods are not available for all patients. We propose an ensemble multiple instance learning (MIL)-based deep learning model to predict MSI status directly from histopathology images. Design: Two cohorts of patients were collected, including 429 from The Cancer Genome Atlas (TCGA-COAD) and 785 from a self-collected Asian data set (Asian-CRC). The initial model was developed and validated in TCGA-COAD, and then generalized in Asian-CRC through transfer learning. The pathological signatures extracted from the model are associated with genotypes for model interpretation. Results: A model called Ensembled Patch Likelihood Aggregation (EPLA) was developed in the TCGA-COAD training set based on two consecutive stages: patch-level prediction and WSI-level prediction. The EPLA model achieved an area-under-the -curve (AUC) of 0.8848 in the TCGA-COAD test set, which outperformed the state-of-the-art approach, and an AUC of 0.8504 in the Asian-CRC after transfer learning. Furthermore, the five pathological imaging signatures identified using the model are associated with genomic and transcriptomic profiles, which makes the MIL model interpretable. Results show that our model recognizes pathological signatures related to mutation burden, DNA repair pathways, and immunity. Conclusion: Our MIL-based deep learning model can effectively predict MSI from histopathology images and are transferable to a new patient cohort. The interpretability of our model by association with genomic and transcriptomic biomarkers lays the foundation for prospective clinical research.

Hyperzrones A (