Abstract Infection with Mycobacterium tuberculosis (MTB) remains one of the most important opportunistic infections in people with HIV-1 (PWH). While active Tuberculosis (TB) leads to rapid progression of immunodeficiency in PWH, the interaction between MTB and HIV-1 during the asymptomatic phase of both infections remains poorly understood. In a cohort of individuals with HIV (PWH) with and without suppressed HIV-1 viral load, the transcriptomic profiles of peripheral blood mononuclear cells (PBMC) clustered in individuals infected with Mycobacterium tuberculosis (MTB) compared to carefully matched controls. Subsequent functional annotation analysis disclosed alterations in the IL-6, TNF, and KRAS pathways. Notably, MTB-associated genes demonstrated an inverse correlation with HIV-1 viremia, evident at both on individual gene level and when employed as a gene score. In sum, our data show that MTB infection in PWH is associated with a shift in the activation state of the immune system, displaying an inverse relationship with HIV-1 viral load. These results could provide an explanation for the observed increased antiretroviral control associated with MTB infection in PWH.

The persistence of the latent HIV−1 reservoir is a major obstacle to cure HIV−1 infection. HIV−1 integrates into the cellular genome and some targeted genomic loci are frequently detected in clonally expanded latently HIV−1 infected cells, for instance, the gene BTB domain and CNC homology 2 (BACH2) . We investigated HIV−1 promoter activity after integration into specific sites in BACH2 . The HIV−1−based vector LTatCL[M] contains two fluorophores: 1.) Cerulean, which reports the activity of the HIV−1 promoter, and 2.) mCherry driven by a constitutive promotor and flanked by genetic insulators. This vector was inserted into introns 2 and 5 of BACH2 of Jurkat T−cells via CRISPR/Cas9 technology in the same and convergent transcriptional orientation of BACH2 , and into the genomic safe harbour AAVS1. Single cell clones representing active (Cerulean+/mCherry+) and inactive (Cerulean−/mCherry+) HIV−1 promoters were characterized. Upon targeted integration of the 5.3 kb vector LTatCL[M] into BACH2 , active HIV−1 promoters were gradually silenced as reflected by decrease in Cerulean expression over a period of 162 days in culture. Silenced HIV−1 promoters could be reactivated by TNF−α and Romidepsin. This observation was independent of the targeted intron and the transcriptional orientation. BACH2 mRNA and protein expression was not impaired by mono−allelic integration of LTatCL[M]. Our results show that the HIV−1 promoter is silenced when integrated into BACH2 without impairing BACH2 mRNA and protein expression. This might contribute to HIV−1 persistence, enabling infected T−cells to complete differentiation into a memory phenotype, persist, and clonally expand over time.

People with HIV may report neurocognitive complaints, with or without associated neurocognitive impairment, varying between individuals and populations. While the HIV genome could play a major role, large systematic viral genome-wide screens to date are lacking. The Swiss HIV Cohort Study biannually enquires neurocognitive complaints. We quantified broad-sense heritability estimates using partial 'pol' sequences from the Swiss HIV Cohort Study resistance database and performed a viral near full-length genome-wide association study for the longitudinal area under the curve of neurocognitive complaints. We performed all analysis (i) restricted to HIV Subtype B and (ii) including all HIV subtypes. From 8547 people with HIV with neurocognitive complaints, we obtained 6966 partial 'pol' sequences and 2334 near full-length HIV sequences. Broad-sense heritability estimates for presence of memory loss complaints ranged between 1% and 17% (Subtype B restricted 1-22%) and increased with the stringency of the phylogenetic distance thresholds. The genome-wide association study revealed one amino acid (Env L641E), after adjusting for multiple testing, positively associated with memory loss complaints (