SUMMARY Macrophages activate robust antimicrobial functions upon engulfing virulent bacteria, yet a wide array of pathogens paradoxically thrive within these innate immune cells. To probe the pathogen-macrophage interface, we used proteomics to comprehensively quantify changes in post-translational modifications (PTMs) of host proteins during infection with three evolutionarily diverse intracellular pathogens: Mycobacterium tuberculosis, Salmonella enterica serovar Typhimurium, and Listeria monocytogenes . Comparing global phosphorylation and ubiquitylation patterns identified extensive reprogramming of cellular pathways during infection, with ubiquitylation patterns revealing unique pathogen-specific molecular response signatures undetectable by transcriptional profiling. Differential PTM changes during infection with attenuated M. tuberculosis cells lacking the ESX-1 virulence determinant revealed extensive modification of phagosome dynamics and antiviral type I interferon activation. We found that M. tuberculosis -mediated activation of the antiviral OASL1-IRF7 pathway promotes bacterial replication, uncovering a new mechanism of virus-bacterial synergy. Our data reveals remarkable specificity in innate cellular responses to complex stimuli and provides a resource for deeper understanding of host-pathogen interactions.

Abstract Cardiovascular disease (CVD) is a leading cause of death globally. Angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEi) and angiotensin receptor blockers (ARB), compared in the ONTARGET trial, each prevent CVD. However, trial results may not be generalisable and their effectiveness in underrepresented groups is unclear. Using trial emulation methods within routine-care data to validate findings, we explored generalisability of ONTARGET results. For people prescribed an ACEi/ARB in the UK Clinical Practice Research Datalink GOLD from 1/1/2001-31/7/2019, we applied trial criteria and propensity-score methods to create an ONTARGET trial-eligible cohort. Comparing ARB to ACEi, we estimated hazard ratios for the primary composite trial outcome (cardiovascular death, myocardial infarction, stroke, or hospitalisation for heart failure), and secondary outcomes. As the pre-specified criteria were met confirming trial emulation, we then explored treatment heterogeneity among three trial-underrepresented subgroups: females, those aged ≥75 years and those with chronic kidney disease (CKD). In the trial-eligible population (n=137,155), results for the primary outcome demonstrated similar effects of ARB and ACEi, (HR 0.97 [95% CI: 0.93, 1.01]), meeting the pre-specified validation criteria. When extending this outcome to trial-underrepresented groups, similar treatment effects were observed by sex, age and CKD. This suggests that ONTARGET trial findings are generalisable to trial-underrepresented subgroups.