Summary

 The blood-brain barrier (BBB) limits entry of blood-derived products, pathogens, and cells into the brain that is essential for normal neuronal functioning and information processing. Post-mortem tissue analysis indicates BBB damage in Alzheimer's disease (AD). The timing of BBB breakdown remains, however, elusive. Using an advanced dynamic contrast-enhanced MRI protocol with high spatial and temporal resolutions to quantify regional BBB permeability in the living human brain, we show an age-dependent BBB breakdown in the hippocampus, a region critical for learning and memory that is affected early in AD. The BBB breakdown in the hippocampus and its CA1 and dentate gyrus subdivisions worsened with mild cognitive impairment that correlated with injury to BBB-associated pericytes, as shown by the cerebrospinal fluid analysis. Our data suggest that BBB breakdown is an early event in the aging human brain that begins in the hippocampus and may contribute to cognitive impairment. 

Video Abstract

Vascular contributions to cognitive impairment are increasingly recognized1-5 as shown by neuropathological6,7, neuroimaging4,8-11, and cerebrospinal fluid biomarker4,12 studies. Moreover, small vessel disease of the brain has been estimated to contribute to approximately 50% of all dementias worldwide, including those caused by Alzheimer's disease (AD)3,4,13. Vascular changes in AD have been typically attributed to the vasoactive and/or vasculotoxic effects of amyloid-β (Aβ)3,11,14, and more recently tau15. Animal studies suggest that Aβ and tau lead to blood vessel abnormalities and blood-brain barrier (BBB) breakdown14-16. Although neurovascular dysfunction3,11 and BBB breakdown develop early in AD1,4,5,8-10,12,13, how they relate to changes in the AD classical biomarkers Aβ and tau, which also develop before dementia17, remains unknown. To address this question, we studied brain capillary damage using a novel cerebrospinal fluid biomarker of BBB-associated capillary mural cell pericyte, soluble platelet-derived growth factor receptor-β8,18, and regional BBB permeability using dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging8-10. Our data show that individuals with early cognitive dysfunction develop brain capillary damage and BBB breakdown in the hippocampus irrespective of Alzheimer's Aβ and/or tau biomarker changes, suggesting that BBB breakdown is an early biomarker of human cognitive dysfunction independent of Aβ and tau.

This paper proposes a novel approach to extract image features for texture classification. The proposed features are robust to image rotation, less sensitive to histogram equalization and noise. It comprises of two sets of features: dominant local binary patterns (DLBP) in a texture image and the supplementary features extracted by using the circularly symmetric Gabor filter responses. The dominant local binary pattern method makes use of the most frequently occurred patterns to capture descriptive textural information, while the Gabor-based features aim at supplying additional global textural information to the DLBP features. Through experiments, the proposed approach has been intensively evaluated by applying a large number of classification tests to histogram-equalized, randomly rotated and noise corrupted images in Outex, Brodatz, Meastex, and CUReT texture image databases. Our method has also been compared with six published texture features in the experiments. It is experimentally demonstrated that the proposed method achieves the highest classification accuracy in various texture databases and image conditions.

PURPOSE: To determine whether perfusion-weighted and proton spectroscopic MR imaging can be used to differentiate high-grade primary gliomas and solitary metastases on the basis of differences in vascularity and metabolite levels in the peritumoral region. MATERIALS AND METHODS: Fifty-one patients with a solitary brain tumor (33 gliomas, 18 metastases) underwent conventional, contrast material–enhanced perfusion-weighted, and proton spectroscopic MR imaging before surgical resection or stereotactic biopsy. Of the 33 patients with gliomas, 22 underwent perfusion-weighted MR imaging; nine, spectroscopic MR imaging; and two underwent both. Of the 18 patients with metastases, 12 underwent perfusion-weighted MR imaging, and six, spectroscopic MR imaging. The peritumoral region was defined as the area in the white matter immediately adjacent to the enhancing (hyperintense on T2-weighted images, but not enhancing on postcontrast T1-weighted images) portion of the tumor. Relative cerebral blood volumes in these regions were calculated from perfusion-weighted MR data. Spectra from the enhancing tumor, the peritumoral region, and normal brain were obtained from the two-dimensional spectroscopic MR acquisition. The Student t test was used to determine if there was a statistically significant difference in relative cerebral blood volume and metabolic ratios between high-grade gliomas and metastases. RESULTS: The measured relative cerebral blood volumes in the peritumoral region in high-grade gliomas and metastases were 1.31 ± 0.97 (mean ± SD) and 0.39 ± 0.19, respectively. The difference was statistically significant (P < .001). Spectroscopic imaging demonstrated elevated choline levels (choline-to-creatine ratio was 2.28 ± 1.24) in the peritumoral region of gliomas but not in metastases (choline-to-creatine ratio was 0.76 ± 0.23). The difference was statistically significant (P = .001). CONCLUSION: Although conventional MR imaging characteristics of solitary metastases and primary high-grade gliomas may sometimes be similar, perfusion-weighted and spectroscopic MR imaging enable distinction between the two. © RSNA, 2002

Abstract Increasing evidence recognizes Alzheimer's disease (AD) as a multifactorial and heterogeneous disease with multiple contributors to its pathophysiology, including vascular dysfunction. The recently updated AD Research Framework put forth by the National Institute on Aging–Alzheimer's Association describes a biomarker‐based pathologic definition of AD focused on amyloid, tau, and neuronal injury. In response to this article, here we first discussed evidence that vascular dysfunction is an important early event in AD pathophysiology. Next, we examined various imaging sequences that could be easily implemented to evaluate different types of vascular dysfunction associated with, and/or contributing to, AD pathophysiology, including changes in blood‐brain barrier integrity and cerebral blood flow. Vascular imaging biomarkers of small vessel disease of the brain, which is responsible for >50% of dementia worldwide, including AD, are already established, well characterized, and easy to recognize. We suggest that these vascular biomarkers should be incorporated into the AD Research Framework to gain a better understanding of AD pathophysiology and aid in treatment efforts.

Purpose: To retrospectively determine whether relative cerebral blood volume (CBV) measurements can be used to predict clinical outcome in patients with high-grade gliomas (HGGs) and low-grade gliomas (LGGs) and specifically whether patients who have gliomas with a high initial relative CBV have more rapid progression than those who have gliomas with a low relative CBV. Materials and Methods: Approval for this retrospective HIPAA-compliant study was obtained from the Institutional Board of Research Associates, with waiver of informed consent. One hundred eighty-nine patients (122 male and 67 female patients; median age, 43 years; range, 4–80 years) were examined with dynamic susceptibility-weighted contrast material–enhanced perfusion magnetic resonance (MR) imaging and were followed up clinically with MR imaging (median follow-up, 334 days). Log-rank tests were used to evaluate the association between relative CBV and time to progression by using Kaplan-Meier curves. Binary logistic regression was used to determine whether age, sex, and relative CBV were associated with an adverse event (progressive disease or death). Results: Values for the mean relative CBV for patients according to each clinical response were as follows: 1.41 ± 0.13 (standard deviation) for complete response (n = 4), 2.36 ± 1.78 for stable disease (n = 41), 4.84 ± 3.32 for progressive disease (n = 130), and 3.82 ± 1.93 for death (n = 14). Kaplan-Meier estimates of median time to progression in days indicated that patients with a relative CBV of less than 1.75 had a median time to progression of 3585 days, whereas patients with a relative CBV of more than 1.75 had a time to progression of 265 days. Age and relative CBV were also independent predictors for clinical outcome. Conclusion: Dynamic susceptibility-weighted contrast-enhanced perfusion MR imaging can be used to predict median time to progression in patients with gliomas, independent of pathologic findings. Patients who have HGGs and LGGs with a high relative CBV (>1.75) have a significantly more rapid time to progression than do patients who have gliomas with a low relative CBV. © RSNA, 2008

Abstract Diffusion tensor imaging (DTI) has been extensively used to map changes in brain tissue related to neurological disorders. Among the most widespread DTI findings are increased mean diffusivity and decreased fractional anisotropy of white matter tissue in neurodegenerative diseases. Here we utilize multi-shell diffusion imaging to separate diffusion signal of the brain parenchyma from fluid within the white matter. We show that unincorporated anisotropic water in perivascular space (PVS) significantly, and systematically, biases DTI measures, casting new light on the biological validity of many previously reported findings. Despite the challenge this poses for interpreting these past findings, our results suggest that multi-shell diffusion MRI provides a new opportunity for incorporating the PVS contribution, ultimately strengthening the clinical and scientific value of diffusion MRI. Highlights Perivascular space (PVS) fluid significantly contributes to diffusion tensor imaging metrics Increased PVS fluid results in increased mean diffusivity and decreased fractional anisotropy PVS contribution to diffusion signal is overlooked and demands further investigation

Abstract The analysis of cerebral perivascular spaces (PVS) using magnetic resonance imaging (MRI) allows to explore in vivo their contributions to neurological disorders. To date the normal amount and distribution of PVS in healthy human brains are not known, thus hampering our ability to define with confidence pathogenic alterations. Furthermore, it is unclear which biological factors can influence the presence and size of PVS on MRI. We performed exploratory data analysis of PVS volume and distribution in a large population of healthy individuals (n = 897, age = 28.8 ± 3.7). Here we describe the global and regional amount of PVS in the white matter, which can be used as a reference for clinicians and researchers investigating PVS and may help the interpretation of the structural changes affecting PVS in pathological states. We found a relatively high inter-subject variability in the PVS amount in this population of healthy adults (range: 1.31-14.49 cm 3 ). We then identified body mass index, time of day, and genetics as new elements significantly affecting PVS in vivo under physiological conditions, offering a valuable foundation to future studies aimed at understanding the physiology of perivascular flow.

A bstract Temporal lobe epilepsy (TLE), a common drug-resistant epilepsy in adults, is primarily a limbic network disorder associated with predominant unilateral hippocampal pathology. Structural MRI has provided an in vivo window into whole-brain grey matter pathology in TLE relative to controls, by either mapping (i) atypical inter-hemispheric asymmetry or (ii) regional atrophy. However, similarities and differences of both atypical asymmetry and regional atrophy measures have not been systematically investigated. Here, we addressed this gap using the multi-site ENIGMA-Epilepsy dataset comprising MRI brain morphological measures in 732 TLE patients and 1,418 healthy controls. We compared spatial distributions of grey matter asymmetry and atrophy in TLE, contextualized their topographies relative to spatial gradients in cortical microstructure and functional connectivity, and examined clinical associations using machine learning. We identified a marked divergence in the spatial distribution of atypical inter-hemispheric asymmetry and regional atrophy mapping. The former revealed a temporo-limbic disease signature while the latter showed diffuse and bilateral patterns. Our findings were robust across individual sites and patients. Cortical atrophy was significantly correlated with disease duration and age at seizure onset, while degrees of asymmetry did not show a significant relationship to these clinical variables. Our findings highlight that the mapping of atypical inter-hemispheric asymmetry and regional atrophy tap into two complementary aspects of TLE-related pathology, with the former revealing primary substrates in ipsilateral limbic circuits and the latter capturing bilateral disease effects. These findings refine our notion of the neuropathology of TLE and may inform future discovery and validation of complementary MRI biomarkers in TLE.

Background: Human immunodeficiency virus type-1 (HIV) infection can be controlled with combination antiretroviral therapy (cART), but neurocognitive impairment remains common even in treated and chronic HIV-infected (HIV+) cohorts. Identifying the neuroanatomical pathways associated with infection has the potential to delineate novel neuropathological processes underlying persisting deficits, yet individual neuroimaging studies have yielded inconsistent findings. The ENIGMA-HIV Working Group was established to harmonize data from diverse studies to identify the common effects of HIV-infection on brain structure. Methods: Data were pooled from 12 independent neuroHIV studies from Africa, Asia, Australia, Europe, and North America. Volume estimates for eight subcortical brain regions were extracted from T1-weighted MRI from 1,044 HIV+ adults (aged 22-81 years; 72.4% on cART; 70.3% male; 41.6% with detectable viral load (dVL)), to identify associations with plasma markers reflecting current immunosuppression (CD4+ T-cell count) or dVL. Follow-up analyses stratified data by cART status and sex. Bonferroni correction was used to determine statistical significance. Findings: Lower current CD4+ count was associated with smaller hippocampal ( β = 20.3 mm3 per 100 cells/mm3; p = 0.0001) and thalamic volumes ( β = 29.3; p = 0.003); in the subset of participants not on cART, it was associated with smaller putamen volumes ( β = 65.1; p = 0.0009). On average, a dVL was associated with smaller hippocampal (Cohen's d = 0.24; p = 0.0003) and amygdala volumes ( d = 0.18; p = 0.0058). Interpretation: In HIV+ individuals across five continents, smaller limbic volumes were consistently associated with current plasma markers. As we assessed cohorts with different inclusion/exclusion criteria and demographic distributions, these deficits may represent a generalizable brain-signature of HIV infection in the cART era. Our findings support the importance of achieving viral suppression and immune restoration for maintaining brain health. Funding: This work was supported, in part, by NIH grant U54 EB020403.