RA
Rhoda Alani
Author with expertise in Role of Histone Deacetylases in Cellular Regulation
Achievements
Cited Author
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
10
(80% Open Access)
Cited by:
5,258
h-index:
32
/
i10-index:
62
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

Detection of Circulating Tumor DNA in Early- and Late-Stage Human Malignancies

Chetan Bettegowda et al.Feb 19, 2014
The development of noninvasive methods to detect and monitor tumors continues to be a major challenge in oncology. We used digital polymerase chain reaction-based technologies to evaluate the ability of circulating tumor DNA (ctDNA) to detect tumors in 640 patients with various cancer types. We found that ctDNA was detectable in >75% of patients with advanced pancreatic, ovarian, colorectal, bladder, gastroesophageal, breast, melanoma, hepatocellular, and head and neck cancers, but in less than 50% of primary brain, renal, prostate, or thyroid cancers. In patients with localized tumors, ctDNA was detected in 73, 57, 48, and 50% of patients with colorectal cancer, gastroesophageal cancer, pancreatic cancer, and breast adenocarcinoma, respectively. ctDNA was often present in patients without detectable circulating tumor cells, suggesting that these two biomarkers are distinct entities. In a separate panel of 206 patients with metastatic colorectal cancers, we showed that the sensitivity of ctDNA for detection of clinically relevant KRAS gene mutations was 87.2% and its specificity was 99.2%. Finally, we assessed whether ctDNA could provide clues into the mechanisms underlying resistance to epidermal growth factor receptor blockade in 24 patients who objectively responded to therapy but subsequently relapsed. Twenty-three (96%) of these patients developed one or more mutations in genes involved in the mitogen-activated protein kinase pathway. Together, these data suggest that ctDNA is a broadly applicable, sensitive, and specific biomarker that can be used for a variety of clinical and research purposes in patients with multiple different types of cancer.
0

The human papillomavirus E7 oncoprotein can uncouple cellular differentiation and proliferation in human keratinocytes by abrogating p21Cip1-mediated inhibition of cdk2

D. Jones et al.Aug 15, 1997
The high risk human papillomaviruses (HPVs) are associated etiologically with the majority of human cervical carcinomas. These HPVs encode two viral oncoproteins, E6 and E7, which are expressed consistently in cervical cancers. The function of these viral oncoproteins during a productive infection is to ensure viral replication in cells that have normally withdrawn from the cell division cycle and are committed to terminal differentiation. Expression of the E7 oncoprotein has been shown to lead to the abrogation of various negative growth regulatory signals, including a p53-mediated G 1 growth arrest, TGFβ-mediated growth inhibition, and quiescence of suprabasal keratinocytes. Here we describe a novel mechanism by which E7 can uncouple cellular proliferation and differentiation. In contrast to normal, differentiating keratinocytes, HPV-16 E7-expressing keratinocytes show delayed cellular differentiation and elevated cdk2 kinase activity despite high levels of p21 Cip1 and association of p21 Cip1 with cdk2. We show that the HPV E7 protein can interact with p21 Cip1 and abrogate p21 Cip1 -mediated inhibition of cyclin A and E-associated kinase activities. Based on these findings, we propose that this capacity of the HPV E7 oncoprotein to overcome p21 Cip1 -mediated inhibition of cdk2 activity during keratinocyte differentiation contributes to the ability of E7 to allow for cellular DNA synthesis in differentiated keratinocytes.
0
Citation461
0
Save
3

FADS2-mediated fatty acid desaturation and cholesterol esterification are signatures of metabolic reprogramming during melanoma progression

Hyeon Lee et al.Jul 12, 2020
Abstract Identifying metabolic alterations in disease progression has been challenged by difficulties in tracking metabolites at sub-cellular level. Here, by high-resolution stimulated Raman scattering and pump-probe imaging and spectral phasor analysis of melanoma cells grouped by MITF/AXL expression pattern and of human patient tissues paired by primary and metastatic status, we identify a metabolic switch from a pigment-containing phenotype in low-grade melanoma to a lipid-rich phenotype in metastatic melanoma. The lipids found in MITF low /AXL high melanoma cells contain high levels of cholesteryl ester (CE) and unsaturated fatty acid species. Elevated fatty acid uptake activity in MITF low /AXL high melanoma contributes to the lipid-rich phenotype, and inhibiting fatty acid uptake suppresses cell migration. Importantly, monounsaturated sapienate is identified as an essential fatty acid that effectively promotes cancer migration. Blocking either FADS2-mediated lipid desaturation or SOAT-mediated cholesterol esterification effectively suppresses the migration capacity of melanoma in vitro and in vivo , indicating the therapeutic potential of targeting these metabolic pathways in metastatic melanoma. Collectively, our results reveal metabolic reprogramming during melanoma progression, and highlight metabolic signatures that could serve as targets for metastatic melanoma treatment and diagnosis.
3
Citation3
0
Save
0

Targeting the Epigenome Reduces Keloid Fibroblast Cell Proliferation, Migration and Invasion

Nedaa Almier et al.Jul 1, 2024
Keloids are pathological fibroproliferative scars resulting from abnormal collagen deposition within and beyond the margins of the initial cutaneous insult. Keloids negatively impact QOL functionally and cosmetically, with current treatment modalities unsatisfactory. Recent studies indicate that epigenetic dysregulation is central to the development and progression of keloids. In this study, we evaluate the functional significance of epigenetic targeting strategies in vitro using patient-derived keloid fibroblasts treated with small-molecule inhibitors of histone deacetylases, LSD1, CoREST, and p300, as potential therapies for keloids. We find that both the dual-acting CoREST inhibitor corin and the histone deacetylase inhibitor entinostat reduce fibroblast proliferation more than the LSD1 inhibitor GSK-LSD1; in addition, corin was the most effective inhibitor of migration and invasion across keloid fibroblasts. RNA-sequencing analysis of keloid fibroblasts treated with corin demonstrates coordinate upregulation of many genes, including key mediators of cell adhesion such as claudins. Corin also downregulates gene sets involved in cell cycle progression, including reduced expression of cyclins A1 and B2 compared with that of DMSO. These results highlight a significant role for epigenetic regulation of pathologic mediators of keloidal scarring and suggest that inhibitors of the epigenetic CoREST repressor complex may prove beneficial in the prevention and/or treatment of keloidal scarring in patients.
0
Citation1
0
Save
6

The CoREST Repressor Complex Mediates Phenotype Switching and Therapy Resistance in Melanoma

Muzhou Wu et al.Oct 2, 2020
Abstract Virtually all patients with BRAF-mutant melanoma develop resistance to MAPK inhibitors largely through non-mutational events 1,2 . Although the epigenetic landscape has been shown to be altered in therapy-resistant melanomas and other cancers 3,4 , a specific targetable epigenetic mechanism regulating treatment resistance has not been validated to date. Here we evaluate the CoREST repressor complex and the novel inhibitor, corin 5 , within the context of melanoma phenotype plasticity and therapeutic resistance in order to define epigenetic mechanisms underlying these processes. We find that CoREST is a critical mediator of the major distinct melanoma phenotypes and that corin treatment of melanoma cells leads to phenotype reprogramming. We further demonstrate that treatment of BRAF inhibitor (BRAFi)-resistant melanomas with corin leads to resensitization of tumor cells to BRAFi. Among the transcriptional targets of CoREST in melanoma are the dual-specificity phosphatases (DUSPs). DUSP1 is shown to be consistently downregulated in BRAFi-resistant melanomas which can be reversed by corin treatment, thereby leading to downstream inhibition of p38 MAPK activity and resensitization of resistant cells to targeted BRAFi therapies. These findings identify the CoREST repressor complex as a central mediator of melanoma phenotype plasticity and resistance to targeted therapy and suggest that CoREST inhibitors may prove beneficial to patients with BRAF-mutant melanomas who have acquired BRAFi-resistance.
6
Citation1
0
Save
0

The CoREST complex is a therapeutic vulnerability in malignant peripheral nerve sheath tumors

Imad Soukar et al.Aug 19, 2024
Abstract Malignant peripheral nerve sheath tumor (MPNST) is a highly aggressive sarcoma that may be seen in patients with neurofibromatosis type 1 (NF1) or occur sporadically. While surgery is the primary treatment for localized MPNST with a 61.9% overall survival rate, metastatic disease is often fatal due to resistance to systemic therapies which underscores the urgent need for effective treatments. MPNSTs frequently harbor inactivating driver mutations in the PRC2 epigenetic repressor complex suggesting epigenetic therapies may represent a specific vulnerability in these tumors. Here, we investigate the role of the LSD1-HDAC1-CoREST (LHC) repressor complex in mediating MPNST tumor growth and progression. Our findings demonstrate that the LHC small molecule inhibitor, corin, induces apoptosis and significantly inhibits proliferation in MPNST cells. Transcriptomic analysis of corin-treated MPNST cells demonstrates specific increases in genes associated with axonogenesis and neuronal differentiation as well as altered extracellular matrix; additionally, corin treatment is shown to inhibit MPNST invasion in vitro. These results underscore the critical role of the LHC complex in facilitating MPNST growth and progression and suggest that targeting the LHC complex represents a promising therapeutic approach for this aggressive malignancy.