SUMMARY The liver is a major metastatic target organ, and little is known about the role of immunity in controlling hepatic metastases. Here, we discovered that the concerted and non-redundant action of two innate lymphocyte subpopulations, conventional NK cells (cNKs) and tissue-resident type I Innate Lymphoid Cells (trILC1s), is essential for anti-metastatic defense. Using different preclinical models for liver metastasis, we found that trILC1 control metastatic seeding, whereas cNKs restrain outgrowth. The antimetastatic activity of cNKs is regulated in a tumor type-specific fashion. Thereby, individual cancer cell lines orchestrate the emergence of cNK subsets with unique phenotypic and functional traits. Understanding cancer-cell- as well as innate-cell-intrinsic factors will allow the exploitation of hepatic innate cells for development of novel cancer therapies. Significance Innate lymphoid cells hold great promise for the treatment of metastases. Development of effective therapies based on these versatile immune cells, however, is hampered by our limited knowledge of their behavior in the metastatic niche. Here, we describe that defense against liver metastasis requires the collaboration between two innate lymphocyte subsets, conventional NK cells (cNKs) and tissue-resident type I innate lymphoid cells (trILC1s). We show that different cancers generate their own particular metastatic niche inducing specific changes in cNKs and trILC1s. Further, we uncover specific cNK subsets that can be manipulated to improve their anti-metastatic potential. Our work contributes to understanding how cancer-specific factors and hepatic innate lymphocytes exert mutual influence and how this can be exploited for therapeutic purposes. Highlights cNKs and trILC1s collaborate to control hepatic metastasis trILC1s restrict seeding and cNKs control outgrowth of cancer cells in the liver Individual cancer cell lines orchestrate a distinct metastatic niche The metastatic niche dictates the phenotype and function of cNKs

Reactivated embryonic programs are associated with cancer progression, yet their role and regulatory mechanisms remain poorly understood. In this study, we introduce oncoembryology an approach that systematically compares embryonic and cancerous tissues to identify shared molecular programs and assess their functional relevance in disease. Applying this strategy to colorectal cancer, we identified SoxC transcription factors (Sox4, Sox11, Sox12) as critical regulators of both embryonic development and tumorigenesis. SoxC transcription factors regulate diverse downstream targets, including Tead2, Mdk, and Klf4, thereby regulating crucial steps of colon development. Abrogating SoxC function in murine models reduced tumor growth and prevented liver metastasis. Concordantly, a SoxC-driven oncoembryonic gene signature correlated with poor survival in colorectal cancer patients, underscoring the therapeutic potential of targeting SoxC-regulated pathways in cancer treatment.

SUMMARY Metastases arise from disseminated cancer cells (DCCs) that detach from the primary tumor and seed distant organs. There, quiescent DCCs can survive for an extended time, a state referred to as metastatic dormancy. The mechanisms governing the induction, maintenance, and awakening from metastatic dormancy are unclear. We show that the differentiation of dormancy-inducing CD8 + T cells requires CD4 + T cell help, and that IFNγ directly induces dormancy in DCCs. The maintenance of metastatic dormancy, however, is independent of T cells. Instead, awakening from dormancy requires an inflammatory signal, and we identified CD4 + T cell-derived IL- 17A as an essential wake-up signal for dormant DCCs in the lungs. Thus, the induction and awakening from metastatic dormancy require an external stimulus, while the maintenance of dormancy does not rely on the continuous surveillance by lymphocytes.

The liver is an important metastatic organ that contains many innate immune cells, yet little is known about their role in anti-metastatic defense. We investigated how invariant natural killer T (iNKT) cells influence colorectal cancer-derived liver metastasis using different models in immunocompetent mice. We found that hepatic iNKT cells promote metastasis by creating a supportive niche for disseminated cancer cells. Mechanistically, iNKT cells respond to disseminating cancer cells by producing the fibrogenic cytokines IL-4 and IL-13 in a TCR-independent manner. Selective abrogation of IL-4 and IL-13 sensing in hepatic stellate cells prevented their transdifferentiation into extracellular matrix-producing myofibroblasts, which hindered metastatic outgrowth of disseminated cancer cells. This study highlights a novel tumor-promoting axis driven by iNKT cells in the initial stages of metastasis.