Abstract Background Restrictions on mouse models have significantly impacted research towards understanding the most common genotype contributing to dementia in the human population – APOE ε3/ε4 . To address this, as part of MODEL-AD, we created new versions of humanized APOE ε4 and APOE ε3 mice on a C57BL/6J background that allow for unrestricted distribution and breeding. Methods To determine similarities and differences between APOE ε3/ε4 and APOE ε4/ε4 risk genotypes, we analyzed peripheral lipid concentrations as well as performed unbiased transcriptional profiling of the cortex at two and four months of age, comparing APOE ε3/ε4 and APOE ε4/ε4 to the reference APOE ε3/ε3 . To further compare APOE genotypes, cohorts of APOE ε3/ε3 , APOE ε3/ε4 , and APOE ε4/ε4 mice were exercised by voluntary running from 1 month to 4 months of age. Results Cholesterol composition was significantly influenced by APOE genotype as early as 2 months, while triglycerides were affected by APOE genotype at 4 months. Importantly, RNA-sequencing of the cortex followed by linear modeling or weighted gene co-expression network analysis (WGCNA) revealed that the APOE ε3/ε4 genotype showed unique transcriptomic signatures to that of APOE ε4/ε4 . Functional enrichment of the APOE ε3/ε4 , but not APOE ε3/ε4 genotype, revealed sulfur and heparin binding as significant terms at 2 months, and extracellular matrix and blood coagulation at 4 months. Further, cell specific contributions of significant genes identified endothelial cells as overrepresented in the APOE ε3/ε4 but not APOE ε4/ε4 genotype. WGCNA analysis confirmed findings from linear modeling but also predicted that running at a young age affects myelination and gliogenesis across APOE genotypes. Conclusions In summary, APOE ε3/ε4 genotype-specific effects were observed in cortical transcriptional profiles, suggesting therapies aimed at modifying APOE biology to treat dementias may need to be targeted to specific APOE genotypes.

BACKGROUND: Alzheimer9s disease (AD) is the most common cause of dementia worldwide, with apolipoprotein e4 (APOEe4) being the strongest genetic risk factor. Current clinical diagnostic imaging focuses on amyloid and tau; however, new methods are needed for earlier detection. METHODS: PET imaging of 18F-FDG and 64Cu-PTSM was used to assess metabolism-perfusion profiles in both sexes of aging C57BL/6J, and APOEe3/e3, APOEe4/e4, and APOEe3/e4. RESULTS: Across all strains, 8 months is a key transition stage. Females exhibited the greatest number of regional changes for both tracers, which correlate with GO-term enrichments for glucose metabolism, perfusion and immunity. Our neurovascular uncoupling analysis revealed APOEe4/e4 exhibited significant Type-1 uncoupling at 8 and 12 months, while APOEe3/e4 demonstrated significant Type-2 uncoupling by 8 months. DISCUSSION: This work highlights APOEe4 status determines key differences in progression to neurovascular uncoupling. Our method detects changes in neurovascular coupling, and may serve as an early diagnostic biomarker.

Background: The incidence of dementia and cognitive decline is increasing with no therapy or cure. One of the reasons treatment remains elusive is because there are various pathologies that contribute to age-related cognitive decline. Specifically, with Alzheimers disease, targeting to reduce amyloid beta plaques and phosphorylated tau aggregates in clinical trials has not yielded results to slow symptomology, suggesting a new approach is needed. Interestingly, exercise has been proposed as a potential therapeutic intervention to improve brain health and reduce the risk for dementia, however the benefits throughout aging are not well understood. Results: To better understand the effects of exercise, we preformed transcriptional profiling on young (1-2 months) and midlife (12 months) C57BL/6J (B6) male mice after 12 weeks of voluntary running. Data was compared to age-matched sedentary controls. Interestingly, the midlife running group naturally broke into two cohorts based on distance ran - either running a lot and more intensely (high runners) or running less and less intensely (low runners). Midlife high runners had lower LDL cholesterol as well as lower adiposity (%fat) compared to sedentary, than midlife low runners compared to sedentary suggesting more intense running lowered systemic markers of risk for age-related diseases including dementias. Differential gene analysis of transcriptional profiles generated from the cortex and hippocampus showed thousands of differentially expressed (DE) genes when comparing young runners to sedentary controls. However, only a few hundred genes were DE comparing either midlife high runners or midlife low runners to midlife sedentary controls. This indicates that, in our study, the effects of running are reduced through aging. Gene set enrichment analyses identified enrichment of genes involved in extracellular matrix (ECM), vascular remodeling and angiogenesis in young runners but not midlife runners. These genes are known to be expressed in multiple vascular-related cell types including astrocytes, endothelial cells, pericytes and smooth muscle cells. Conclusions: Taken together these results suggest running may best serve as a preventative measure to reduce risk for cerebrovascular decline. Ultimately, this work shows that exercise may be more effective to prevent dementia if introduced at younger ages.

The complement cascade is increasingly implicated in development of a variety of diseases with strong immune contributions such as Alzheimers disease and Systemic Lupus Erythematosus. Mouse models have been used to determine function of central components of the complement cascade such as C1q and C3. However, species differences in their gene structures mean that mice do not adequately replicate human complement regulators, including CR1 and CR2. Genetic variation in CR1 and CR2 have been implicated in modifying disease states but the mechanisms are not known. To decipher the roles of human CR1 and CR2 in health and disease, we engineered C57BL/6J (B6) mice to replace endogenous murine Cr2 with human complement receptors, CR1 and CR2 (B6.CR2CR1). CR1 has an array of allotypes in human populations and using traditional recombination methods (Flp-frt and Cre-loxP) two of the most common alleles (referred to as CR1long and CR1short) are replicated within this mouse model, along with a CR1 knockout allele (CR1KO). Transcriptional profiling of spleens and brains identifies genes and pathways differentially expressed between mice homozygous for either CR1long, CR1short or CR1KO. Gene set enrichment analysis predicts hematopoietic cell number and cell infiltration are modulated by CR1long, but not CR1short or CR1KO. Therefore, this mouse model provides a novel tool for determining the relationship between human-relevant CR1 alleles and disease.

Abstract INTRODUCTION APOE ε4 is the strongest genetic risk factor for Alzheimer’s disease and related dementias (ADRDs) affecting many different pathways that lead to cognitive decline. Exercise is one of the most widely proposed prevention, and intervention strategies to mitigate risk and symptomology of ADRDs. Importantly, exercise and APOE ε4 affect similar processes on the body and brain. While both APOE ε4 , and exercise have been studied extensively, their interactive effects are not well understood. METHODS To address this, male and female APOE ε3/ε3 , APOE ε3/ε4 and APOE ε4/ε4 mice ran voluntarily from wean (1mo) to midlife (12mo). Longitudinal and cross-sectional phenotyping was performed on the periphery and the brain, on markers of risk for dementia such as weight, body composition, circulating cholesterol composition, activities of daily living, energy expenditure, and cortical and hippocampal transcriptional profiling. RESULTS Data revealed chronic running decreased age-dependent weight gain, lean and fat mass, and serum LDL concentration dependent on APOE genotype. Additionally, murine activities of daily living and energy expenditure were significantly influenced by an interaction between APOE genotype and running in both sexes. Transcriptional profiling of the cortex and hippocampus predicted that APOE genotype and running interact to affect numerous biological processes including vascular integrity, synaptic/neuronal health, cell motility, and mitochondrial metabolism, in a sex-specific manner. DISCUSSION These data provide compelling evidence that APOE genotype should be considered for population-based strategies that incorporate exercise to prevent ADRDs.