Human papillomavirus (HPV)-positive oropharyngeal cancer (OPSCC) is associated with improved survival compared with HPV-negative disease. However, a minority of HPV-positive patients have poor prognosis. Currently, there is no generally accepted strategy for identifying these patients. We retrospectively analysed 270 consecutively treated OPSCC patients from three centres for effects of clinical, pathological, immunological, and molecular features on disease mortality. We used Cox regression to examine associations between factors and OPSCC death, and developed a prognostic model for 3-year mortality using logistic regression analysis. Patients with HPV-positive tumours showed improved survival (hazard ratio (HR), 0.33 (0.21–0.53)). High levels of tumour-infiltrating lymphocytes (TILs) stratified HPV-positive patients into high-risk and low-risk groups (3-year survival; HPV-positive/TILhigh=96%, HPV-positive/TILlow=59%). Survival of HPV-positive/TILlow patients did not differ from HPV-negative patients (HR, 1.01; P=0.98). We developed a prognostic model for HPV-positive tumours using a ‘training’ cohort from one centre; the combination of TIL levels, heavy smoking, and T-stage were significant (AUROC=0·87). This model was validated on patients from the other centres (detection rate 67%; false-positive rate 5.6%; AUROC=0·82). Our data suggest that an immune response, reflected by TIL levels in the primary tumour, has an important role in the improved survival seen in most HPV-positive patients, and is relevant for the clinical evaluation of HPV-positive OPSCC.

Abstract The nature and extent of immune cell infiltration into solid tumours are key determinants of therapeutic response. Here, using a DNA methylation-based approach to tumour cell fraction deconvolution, we report the integrated analysis of tumour composition and genomics across a wide spectrum of solid cancers. Initially studying head and neck squamous cell carcinoma, we identify two distinct tumour subgroups: ‘immune hot’ and ‘immune cold’, which display differing prognosis, mutation burden, cytokine signalling, cytolytic activity and oncogenic driver events. We demonstrate the existence of such tumour subgroups pan-cancer, link clonal-neoantigen burden to cytotoxic T-lymphocyte infiltration, and show that transcriptional signatures of hot tumours are selectively engaged in immunotherapy responders. We also find that treatment-naive hot tumours are markedly enriched for known immune-resistance genomic alterations, potentially explaining the heterogeneity of immunotherapy response and prognosis seen within this group. Finally, we define a catalogue of mediators of active antitumour immunity, deriving candidate biomarkers and potential targets for precision immunotherapy.

Abstract Vascular smooth muscle cells (VSMCs) play a central role in the onset and progression of atherosclerosis. In pre-atherosclerotic lesions, VSMCs switch from a contractile to a synthetic phenotype and subsequently remodel the microenvironment, leading to further disease progression. Ageing and associated mechanical changes of the extracellular matrix as well as hypertension are major risk of atherosclerosis. Consequently, we sought here to systematically study the impact of mechanical stimulations on VSMC phenotypic switching, by modulating both stiffness and hydrodynamic pressure. Thereby we find that hemodynamic pressure and matrix stiffness individually affect the VSMC phenotype. However, only the combination of hypertensive pressure and matrix compliance, and as such mechanical stimuli that are prevalent during atherosclerosis, lead to a full phenotypic switch including the formation of matrix degrading podosomes. We further analyse the molecular mechanism in stiffness and pressure sensing and identify a regulation through different, but overlapping pathways, culminating in the regulation of the actin cytoskeleton through cofilin. Altogether, our data shows how different pathological mechanical signals combined, but through distinct pathways accelerate a phenotypic switch that will ultimately contribute to atherosclerotic disease progression.

The nature and extent of immune cell infiltration into solid tumours are key determinants of therapeutic response. Here, using a novel DNA methylation-based approach to tumour cell fraction deconvolution, we report the integrated analysis of tumour composition and genomics across a wide spectrum of solid cancers. Initially studying head and neck squamous cell carcinoma, we identify two distinct tumour subgroups: 'immune hot' and 'immune cold', which display differing prognosis, mutation burden, cytokine signalling, cytolytic activity, and oncogenic driver events. We demonstrate the existence of such tumour subgroups pan-cancer, link clonal-neoantigen burden to hot tumours, and show that transcriptional signatures of hot tumours are selectively engaged in immunotherapy responders. We also find that treatment-naive hot tumours are markedly enriched for known immune-resistance genomic alterations and define a catalogue of novel and known mediators of active antitumour immunity, deriving biomarkers and potential targets for precision immunotherapy.

CD8+ lymphocytes are critically important in the control of viral infections, but their roles in acute Zika virus (ZIKV) infection remain incompletely explored in a model sufficiently similar to humans immunologically. Here, we use CD8+ lymphocyte depletion to dissect acute immune responses in adult male rhesus and cynomolgus macaques infected with ZIKV. CD8 depletion delayed serum viremia and dysregulated patterns of innate immune cell homing and monocyte-driven transcriptional responses in the blood. CD8-depleted macaques also showed evidence of compensatory adaptive immune responses, with elevated Th1 activity and persistence of neutralizing antibodies beyond the clearance of serum viremia. The absence of CD8+ lymphocytes increased viral burdens in lymphatic tissues, semen, and cerebrospinal fluid, and neural lesions were also evident in both CD8-depleted rhesus macaques. Together, these data support a role for CD8+ lymphocytes in the control of ZIKV dissemination and in maintaining immune regulation during acute infection of nonhuman primates.