Neandertals, the closest evolutionary relatives of present-day humans, lived in large parts of Europe and western Asia before disappearing 30,000 years ago. We present a draft sequence of the Neandertal genome composed of more than 4 billion nucleotides from three individuals. Comparisons of the Neandertal genome to the genomes of five present-day humans from different parts of the world identify a number of genomic regions that may have been affected by positive selection in ancestral modern humans, including genes involved in metabolism and in cognitive and skeletal development. We show that Neandertals shared more genetic variants with present-day humans in Eurasia than with present-day humans in sub-Saharan Africa, suggesting that gene flow from Neandertals into the ancestors of non-Africans occurred before the divergence of Eurasian groups from each other.

We present a high-quality genome sequence of a Neanderthal woman from Siberia. We show that her parents were related at the level of half-siblings and that mating among close relatives was common among her recent ancestors. We also sequenced the genome of a Neanderthal from the Caucasus to low coverage. An analysis of the relationships and population history of available archaic genomes and 25 present-day human genomes shows that several gene flow events occurred among Neanderthals, Denisovans and early modern humans, possibly including gene flow into Denisovans from an unknown archaic group. Thus, interbreeding, albeit of low magnitude, occurred among many hominin groups in the Late Pleistocene. In addition, the high-quality Neanderthal genome allows us to establish a definitive list of substitutions that became fixed in modern humans after their separation from the ancestors of Neanderthals and Denisovans. A complete genome sequence is presented of a female Neanderthal from Siberia, providing information about interbreeding between close relatives and uncovering gene flow events among Neanderthals, Denisovans and early modern humans, as well as establishing substitutions that became fixed in modern humans after their separation from the ancestors of Neanderthals and Denisovans. Recent excavations in the Denisova Cave in the Altai Mountains of southern Siberia have yielded a wealth of hominin fossils from a site that has been occupied for perhaps 250,000 years or more. Now a high-quality genome sequence has been determined from a circa 50,000-year-old toe bone — a proximal toe phalanx — excavated from the east gallery of Denisova Cave in 2010. The sequence is that of a Neanderthal woman whose parents were closely related — perhaps half-siblings or uncle and niece. Such inbreeding was also common among her recent ancestors. Comparisons with other archaic and present-day human genomes reveal several gene-flow events among Neanderthals, the closely related Denisovans and early modern humans, possibly including gene flow into Denisovans from an unknown archaic group. The high-quality Neanderthal genome also helps to establish a definitive list of substitutions that became fixed in modern humans after their separation from the ancestors of Neanderthals and Denisovans.

Using DNA extracted from a finger bone found in Denisova Cave in southern Siberia, we have sequenced the genome of an archaic hominin to about 1.9-fold coverage. This individual is from a group that shares a common origin with Neanderthals. This population was not involved in the putative gene flow from Neanderthals into Eurasians; however, the data suggest that it contributed 4–6% of its genetic material to the genomes of present-day Melanesians. We designate this hominin population ‘Denisovans’ and suggest that it may have been widespread in Asia during the Late Pleistocene epoch. A tooth found in Denisova Cave carries a mitochondrial genome highly similar to that of the finger bone. This tooth shares no derived morphological features with Neanderthals or modern humans, further indicating that Denisovans have an evolutionary history distinct from Neanderthals and modern humans. Anatomically modern humans were in Africa from some point after 200,000 years ago and reached Eurasia rather later. Meanwhile, archaic hominins — including the Neanderthals — had been in Eurasia from at least 230,000 years ago and disappear from the fossil record only about 30,000 years ago. The genome of a female archaic hominin from Denisova Cave in southern Siberia has now been sequenced from DNA extracted from a finger bone. The group to which this 'Denisovan' individual belonged shares a common origin with Neanderthals and, although it was not involved in the putative gene flow from Neanderthals into Eurasians, it contributed 4–6% of the genomes of present-day Melanesians. In addition, the morphology of a tooth with a mitochondrial genome very similar to that of the finger bone suggests that these hominins are evolutionarily distinct from both Neanderthals and modern humans. Using DNA from a finger bone, the genome of an archaic hominin from southern Siberia has been sequenced to about 1.9-fold coverage. The group to which this individual belonged shares a common origin with Neanderthals, and although it was not involved in the putative gene flow from Neanderthals into Eurasians, it contributed 4–6% of its genetic material to the genomes of present-day Melanesians. A tooth whose mitochondrial genome is very similar to that of the finger bone further suggests that these hominins are evolutionarily distinct from Neanderthals and modern humans.

Abstract Motivation: Ancient DNA (aDNA) molecules in fossilized bones and teeth, coprolites, sediments, mummified specimens and museum collections represent fantastic sources of information for evolutionary biologists, revealing the agents of past epidemics and the dynamics of past populations. However, the analysis of aDNA generally faces two major issues. Firstly, sequences consist of a mixture of endogenous and various exogenous backgrounds, mostly microbial. Secondly, high nucleotide misincorporation rates can be observed as a result of severe post-mortem DNA damage. Such misincorporation patterns are instrumental to authenticate ancient sequences versus modern contaminants. We recently developed the user-friendly mapDamage package that identifies such patterns from next-generation sequencing (NGS) sequence datasets. The absence of formal statistical modeling of the DNA damage process, however, precluded rigorous quantitative comparisons across samples. Results: Here, we describe mapDamage 2.0 that extends the original features of mapDamage by incorporating a statistical model of DNA damage. Assuming that damage events depend only on sequencing position and post-mortem deamination, our Bayesian statistical framework provides estimates of four key features of aDNA molecules: the average length of overhangs (λ), nick frequency (ν) and cytosine deamination rates in both double-stranded regions () and overhangs (). Our model enables rescaling base quality scores according to their probability of being damaged. mapDamage 2.0 handles NGS datasets with ease and is compatible with a wide range of DNA library protocols. Availability: mapDamage 2.0 is available at ginolhac.github.io/mapDamage/ as a Python package and documentation is maintained at the Centre for GeoGenetics Web site (geogenetics.ku.dk/publications/mapdamage2.0/). Contact: jonsson.hakon@gmail.com Supplementary information: Supplementary data are available at Bioinformatics online.

We present the high-quality genome sequence of a ∼45,000-year-old modern human male from Siberia. This individual derives from a population that lived before—or simultaneously with—the separation of the populations in western and eastern Eurasia and carries a similar amount of Neanderthal ancestry as present-day Eurasians. However, the genomic segments of Neanderthal ancestry are substantially longer than those observed in present-day individuals, indicating that Neanderthal gene flow into the ancestors of this individual occurred 7,000–13,000 years before he lived. We estimate an autosomal mutation rate of 0.4 × 10−9 to 0.6 × 10−9 per site per year, a Y chromosomal mutation rate of 0.7 × 10−9 to 0.9 × 10−9 per site per year based on the additional substitutions that have occurred in present-day non-Africans compared to this genome, and a mitochondrial mutation rate of 1.8 × 10−8 to 3.2 × 10−8 per site per year based on the age of the bone. The high-quality genome sequence of a 45,000-year-old modern human from Siberia reveals that gene flow from Neanderthals into the ancestors of this individual had already occurred about 7,000 to 13,000 years earlier; genomic comparisons show that he belonged to a population that lived close in time to the separation of populations in east and west Eurasia and that may represent an early modern human radiation out of Africa that has no direct descendants today. A modern human fossil femur found in 2008 on the banks of the river Irtysh near Ust'-Ishim in western Siberia was dated at about 45,000 years old. Janet Kelso and colleagues have now sequenced and analysed the genome from this individual — a male who was alive before, or at about the time of, the separation of the populations in western and eastern Eurasia. Analyses reveal a level of Neanderthal ancestry similar to that found in present-day Eurasians. Based on the length of the genomic segments of Neanderthal ancestry, the flow of Neanderthal genes into the ancestors of this individual occurred between 7,000 and 13,000 years before he lived. Previous estimates of the timing of interbreeding between modern humans and Neanderthals range from 37,000 and 86,000 years ago, but this study suggests that it occurred approximately 50,000 to 60,000 years ago, coinciding with the expansion of modern humans into Europe, and possibly Asia.

Many waterbodies across the United States do not meet water quality standards. To help determine where and to what extent improvements should be sought, policymakers must consider the costs of regulations with their monetized values. We ...Scientific knowledge related to quantifying the monetized benefits for landscape-wide water quality improvements does not meet current regulatory and benefit–cost analysis needs in the United States. In this study we addressed this knowledge gap by ...

Summary

 A complete mitochondrial (mt) genome sequence was reconstructed from a 38,000 year-old Neandertal individual with 8341 mtDNA sequences identified among 4.8 Gb of DNA generated from ∼0.3 g of bone. Analysis of the assembled sequence unequivocally establishes that the Neandertal mtDNA falls outside the variation of extant human mtDNAs, and allows an estimate of the divergence date between the two mtDNA lineages of 660,000 ± 140,000 years. Of the 13 proteins encoded in the mtDNA, subunit 2 of cytochrome c oxidase of the mitochondrial electron transport chain has experienced the largest number of amino acid substitutions in human ancestors since the separation from Neandertals. There is evidence that purifying selection in the Neandertal mtDNA was reduced compared with other primate lineages, suggesting that the effective population size of Neandertals was small.

Orexin, a neuropeptide best known for its role in arousal and its absence in people with narcolepsy, is also involved in the pathophysiology of panic anxiety disorder. Panic disorder is a severe anxiety disorder with recurrent, debilitating panic attacks. In individuals with panic disorder there is evidence of decreased central γ-aminobutyric acid (GABA) activity as well as marked increases in autonomic and respiratory responses after intravenous infusions of hypertonic sodium lactate1,2,3. In a rat model of panic disorder, chronic inhibition of GABA synthesis in the dorsomedial-perifornical hypothalamus of rats produces anxiety-like states and a similar vulnerability to sodium lactate–induced cardioexcitatory responses4,5,6,7,8,9. The dorsomedial-perifornical hypothalamus is enriched in neurons containing orexin (ORX, also known as hypocretin)10, which have a crucial role in arousal10,11, vigilance10 and central autonomic mobilization12, all of which are key components of panic. Here we show that activation of ORX-synthesizing neurons is necessary for developing a panic-prone state in the rat panic model, and either silencing of the hypothalamic gene encoding ORX (Hcrt) with RNAi or systemic ORX-1 receptor antagonists blocks the panic responses. Moreover, we show that human subjects with panic anxiety have elevated levels of ORX in the cerebrospinal fluid compared to subjects without panic anxiety. Taken together, our results suggest that the ORX system may be involved in the pathophysiology of panic anxiety and that ORX antagonists constitute a potential new treatment strategy for panic disorder.

Abstract Understanding how immunological memory lasts a lifetime requires quantifying changes in the number of memory cells as well as how their division and death rates change over time. We address these questions by using a statistically powerful mixed-effects differential equations framework to analyze data from two human studies that follow CD8 T cell responses to the yellow fever vaccine (YFV-17D). Models were first fit to the frequency and division rates of YFV-specific memory CD8 T cells 42 days to 1 year post-vaccination. A different dataset, on the loss of YFV-specific CD8 T cells over three decades, was used to assess out of sample predictions of our models. The commonly used exponential and bi-exponential decline models performed relatively poorly. Models with the cell loss following a power law (exactly or approximately) were most predictive. Notably, using only the first year of data, these models accurately predicted T cell frequencies up to 30 years post-vaccination. Our analyses suggest that division rates of these cells drop and plateau at a low level (0.001 per day, ~double estimates for naive T cells) within one year following vaccination, whereas death rates continue to decline for much longer. Our results show that power laws can be predictive for T cell memory, a finding that may be useful for vaccine evaluation and epidemiological modeling. Moreover, since power laws asymptotically decline more slowly than any exponential decline, our results help explain the longevity of immune memory phenomenologically. Author summary Immunological memory, generated in response to infection or vaccination, may provide complete or partial protection from antigenically similar infections for the lifetime. Memory CD8 T cells are important players in protection from secondary viral infections but quantitative understanding of their dynamics in humans is limited. We analyze data from two studies where immunization with the yellow fever virus vaccine (YFV-17D) generates a mild acute infection and long-term memory. We find that: (i) the division rate of YFV-17D-specific CD8 T cells drops and stabilizes at ~ 0.1% per day during the first year following vaccination whereas the death rate declines more gradually, and (ii) the number of these cells declines approximately in accordance with a power law (∝time −0.82 ) for at least several decades following vaccination.