Summary A complete characterization of genetic variation is a fundamental goal of human genome research. Long-read sequencing (LRS) improves the sensitivity for structural variant (SV) discovery and facilitates a better understanding of the SV spectrum in human genomes. Here, we conduct the first LRS-based SV analysis in Chinese population. We perform whole-genome LRS for 405 unrelated Chinese, with 68 phenotypic and clinical measurements. We discover a complex landscape of 132,312 non-redundant SVs, of which 53.3% are novel. The identified SVs are of high-quality validated by the PacBio high-fidelity sequencing and PCR experiments. The total length of SVs represents approximately 13.2% of the human reference genome. We annotate 1,929 loss-of-function SVs affecting the coding sequences of 1,681 genes. We discover new associations of SVs with phenotypes and diseases, such as rare deletions in HBA1 / HBA2/HBB associated with anemia and common deletions in GHR associated with body height. Furthermore, we identify SV candidates related to human immunity that differentiate sub-populations of Chinese. Our study reveals the complex landscape of human SVs in unprecedented detail and provides new insights into their roles contributing to phenotypes, diseases and evolution. The genotypic and phenotypic resource is freely available to the scientific community.

Background: Given the struggle in the field of psychiatry to realize the precise diagnosis and treatment, it is in an urgent need to redefine psychiatric disorders based on objective biomarkers. The results generated from large psychiatric genomic consortia show us some new vantage points to understand the pathophysiology of psychiatric disorders. Nevertheless, how to relate these captured signals to the more refined disease dimensions has yet to be established. Methods: We chose a top-down, cross-disorder approach by using the summary statistics of GWAS from large psychiatric genomic consortia to build a genomic structural equation model (SEM) for SCZ, BD and MDD to detect their common factor (CF), and to map a potential causal core gene for the CF, followed by the transcriptional prediction of the identified causal gene in our sample and the discovery of new biotypes based on the prediction pattern of the causal gene in the brain. We then characterized the biotypes in the context of their demographic features, cognitive functions and neuroimaging traits. Outcomes: A common factor emerged from a well-fitting genomic SEM of SCZ, BD and MDD (loading 0.42, 0.35 and 0.09 for SCZ, BD and MDD, respectively). One genomic region in chromosome 6 was implicated in the genetic make-up of the common factor, with fine-mapping analysis marking ZNF391 as a potential causal core gene (posterior possibility = 0.96). Gene expression inference analysis identified eight brain regions showing different expression levels of ZNF391 between patients and controls, with three biotypes arising from clustering patients based on their expression pattern of ZNF391 in the brain. The three biotypes performed significantly differently in working memory (PDMS\_TC = 0.015, PDMS\_TC\_A = 0.0318, PDMS\_t0D = 0.015) and demonstrated different gray matter volumes in right inferior frontal orbital gyrus (RIFOG) in the same order as working memory (biotype 3 > biotype 2 > biotype 1, PRIFOG = 0.0027). Using ZNF391 as instrumental variable (IV), a partial casual path could be linked from RIFOG to working memory (𝛃RIFOG->DMS_TC0D = 4.95, P = 0.0056; 𝛃 RIFOG->DMS_TC = 2.53, P = 0.059; 𝛃RIFOG->DMS\_TC\_A = 2.57, P = 0.056). Interpretation: The general predisposition to several psychiatric disorders may be influenced by variations of ZNF391 , through its effects on right inferior frontal orbital gyrus and working memory. This illustrates the potential of a trans-diagnostic, top-down approach in understanding the commonality of psychiatric disorders.

Background: Schizophrenia is a complex mental disorder with recent evidence suggesting a critical immune component underpinning its pathophysiology. Two-sample Mendelian randomization (MR) provided an opportunity to probe the immune changes in schizophrenia by harnessing the increasing availability of summary-level data from large GWAS consortia. Objective: To map the extensive immune response of schizophrenia in terms of cytokines/chemokines and to explore the effect of cytokines induced by schizophrenia (SCZ-induced cytokines) on the brain structure and function. Sources and methods: Using the summary-level data generated from GWAS of schizophrenia, cytokines in the peripheral blood and imaging-derived phenotypes (IDPs), we performed two rounds of two-sample MR analysis; the identified cytokines from first round of analysis (schizophrenia => cytokines) were modeled for its underlying structure and subsequent clustering analysis further grouped SCZ-induced cytokines based on their genetic similarities. The multi-phenotype summary statistics of each cytokine module were then used as instrumental variables (IVs) for the second round of MR analysis to detect their effect on brain structure and function. Results: The first round of MR analysis identified nine cytokines, the highlight of which includes IL18 (OR = 1.292, P = 8.37 × 10-42) and TNFa (OR = 0.721, P = × 10-6), to be causally associated with schizophrenia. These SCZ-induced cytokines could be clustered into three modules. The second round of MR analysis (cytokine module => IDPs) indicated that module B (SCGFb-IP10-CTACK-IL6) significantly increased the level of IDPs including IDP\_T1\_SIENAX\_peripheral\_grey\_normalised\_volume (β = 0.0453, P = 4.397827 × 10-10), IDP\_dMRI\_TBSS\_MD\_Posterior\_corona\_radiata_R (β = 0.0584, P = 8.886131 × 10-16) and IDP\_dMRI\_TBSS\_MD\_Cingulum\_hippocampus\_R (β = 0.0563, P = 9.807127 × 10-15), with module C (IL18-GROa-TNFa) increasing the level of IDP\_dMRI\_TBSS\_L2\_Posterior\_thalamic\_radiation_R (β = 0.0341, P = 2.666627 × 10-6). Conclusion: Our study, for the first time, mapped the causal link from schizophrenia to the comprehensive immune responses, and the findings suggest immune networks play a role in pathophysiology of schizophrenia by mediating the deviations of total gray matter volume and white matter fibers possibly in the mesolimbic system.

The risk of suicide in patients with major depressive disorder (MDD) poses a major concern, with studies suggesting that genetics may be a contributing factor. Although there are many transcriptomic studies on postmortem brain tissue related to suicidal behavior, the blood transcriptional mechanisms of suicidal ideation (SI) remain unknown. This study utilized a weighted gene coexpression network analysis (WGCNA) approach to investigate the associations between gene coexpression modules and SI in individuals with MDD using peripheral blood RNA-seq data from 75 MDD patients with SI (MDD_SI), 82 MDD patients without SI (MDD_nSI), and 149 healthy controls (HC). An ANCOVA was conducted to assess differences in gene coexpression modules among groups, with age and sex included as covariates. The gene ontology (GO) and Kyoto encyclopedia of genes and genomes (KEGG) databases were used to annotate module functions. Results indicated that the magenta module (associated with RNA splicing processes) differentiated MDD_SI from MDD_nSI (p = 0.021), while the green module (related to immune and inflammatory responses) distinguished MDD_SI from HC (p = 0.004). Additionally, three modules showed differences between MDD_nSI and HC: magenta (p = 0.009), brown (related to innate immunity and mitochondrial metabolism; p = 0.001), and turquoise (associated with energy metabolism and neurodegeneration; p = 0.005). Our findings highlight that gene expression regulation, immune response, and inflammation may be linked to SI in patients with MDD, while pathways associated with innate immunity, energy metabolism, mitochondrial function, and neurodegeneration appear to be more broadly related to MDD.