Abstract An early appearance of reactive astrocytes is a hallmark of Alzheimer’s disease (AD) 1,2 , providing a substrate for early diagnostic neuroimaging targets. However, there is no clinically validated neuroimaging probe to visualize the reactive astrogliosis in the human brain in vivo . Here, we report that PET/CT imaging with 11 C-acetate and 18 F-fluorodeoxyglucose ( 18 F-FDG) functionally visualizes the reactive astrocyte-mediated neuronal hypometabolism in the brains with neuroinflammation and AD. We demonstrate that reactive astrocytes excessively absorb acetate through elevated monocarboxylate transporter-1 (MCT1), leading to aberrant GABA synthesis and release which suppresses neuronal glucose uptake through decreased glucose transporter-3 (GLUT3) in both animal and human brains. We propose the non-invasive functional PET/CT imaging for astrocytic acetate-hypermetabolism and neuronal glucose-hypometabolism as an advanced diagnostic strategy for early stages of AD.

Abstract The TMEM43 gene has been reported to play supportive but critical roles in human diseases including cancer, arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy (ARVC), and auditory neuropathy spectrum disorder (ANSD). However, direct characterization of the TMEM43 protein itself and its role in the brain remain unexplored. In this study, we demonstrated that TMEM43 confers ion channel activities via the lipid bilayer reconstitution of purified TMEM43 protein and further characterized TMEM43 as a pH-sensing cation channel in the heterologous expression system. TMEM43 was shown to conduct transjunctional potentials between adjacent cells, further facilitating electrical couplings of the gap junctions. In the hippocampus of TMEM43 knockout (KO) mice, we observed a decrease in astrocytic dye diffusion and potassium buffering, an increase in neuronal excitability, and alterations in AMPA/NMDA ratio and LTP. The electrophysiological changes in the KO mice led to a disturbance in memory retrieval which was rescued with TMEM43 overexpression. These results indicate that TMEM43 actively participates in gap junction networks of the hippocampus to prevent neurons from hyperexcitability, which is critical for memory retrieval. Together, our study elucidates the molecular and functional identities of TMEM43 and underscores its role in memory retrieval.

Abstract Parkinson’s disease (PD) presents with typical motor dysfunction and non-motor symptoms, including memory loss. Although acupuncture is suggested as an alternative therapy for PD, its neuroanatomical mechanisms remain unclear. We demonstrate that acupuncture ameliorates both motor and memory deficits in PD mice through activation of melanin-concentrating hormone (MCH) neurons in the lateral hypothalamus and zona incerta (LH/ZI)—MCH LH/ZI — via nerve conduction. We identify two distinct subpopulations of MCH LH/ZI projecting to the substantia nigra and hippocampus, each of which is responsible for controlling motor and memory function. This effect can be attributed to MCH-mediated recovery from dopaminergic neurodegeneration, reactive gliosis, and impaired hippocampal synaptic plasticity. Collectively, MCH LH/ZI constitutes not only the neuroanatomical basis of acupuncture but also a potential cellular target for treating both motor and non-motor PD symptoms. One-Sentence Summary Acupuncture alleviates both motor and non-motor symptoms in Parkinson’s disease by activating two distinct MCH projections.