FD
François Devred
Author with expertise in Mechanisms of Alzheimer's Disease
Achievements
Open Access Advocate
Cited Author
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
5
(100% Open Access)
Cited by:
384
h-index:
20
/
i10-index:
33
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

Role of Tau as a Microtubule-Associated Protein: Structural and Functional Aspects

Pascale Barbier et al.Aug 7, 2019
+6
M
O
P
Microtubules (MTs) play a fundamental role in many vital processes such as cell division and neuronal activity. They are key structural and functional elements in axons, supporting neurite differentiation and growth, as well as transporting motor proteins along the axons, which use MTs as support tracks. Tau is a stabilizing MT associated protein, whose functions are mainly regulated by phosphorylation. A disruption of the MT network, which might be caused by Tau loss of function, is observed in a group of related diseases called tauopathies, which includes Alzheimer's disease (AD). Tau is found hyperphosphorylated in AD, which might account for its loss of MT stabilizing capacity. Since destabilization of MTs after dissociation of Tau could contribute to toxicity in neurodegenerative diseases, a molecular understanding of this interaction and its regulation is essential.
21

The Alzheimer’s disease risk factor APOE4 drives pro-inflammation in human astrocytes via HDAC-dependent repression of TAGLN3

Laurie Arnaud et al.Apr 16, 2021
+13
P
B
L
ABSTRACT The Apolipoprotein E4 ( APOE4 ) is the major allelic risk factor for late-onset Alzheimer’s disease (AD). APOE4 associates with a pro-inflammatory phenotype increasingly considered as critical in AD initiation and progression. Yet, the mechanisms driving an APOE4-dependent neuroinflammation remain unelucidated. Leveraging patient specific human induced Pluripotent Stem Cells (iPSCs) we demonstrate inflammatory chronicity and hyperactivated responses upon cytokines in human APOE4 astrocytes via a novel mechanism. We uncovered that APOE4 represses Transgelin 3 (TAGLN3), a new interacting partner of IκBα, thus increasing the NF-kB activity. The transcriptional repression of TAGLN3 was shown to result from an APOE4-dependent histone deacetylase (HDAC) activity. The functional relevance of TAGLN3 was demonstrated by the attenuation of APOE4-driven neuroinflammation after TAGLN3 supplementation. Importantly, TAGLN3 downregulation was confirmed in the brain of AD patients. Our findings highlight the APOE4-TAGLN3 axis as a new pathogenic pathway that paves the way for the development of therapeutics to prevent maladaptive inflammatory responses in APOE4 carriers, while placing TAGLN3 downregulation as a potential biomarker of AD. GRAPHICAL ABSTRACT
21
Citation3
0
Save
6

An AI-powered blood test to detect cancer using nanoDSF

Philipp Tsvetkov et al.Aug 10, 2020
+12
S
R
P
Abstract We describe a novel cancer diagnostic method based on plasma denaturation profiles obtained by a non-conventional use of Differential Scanning Fluorimetry. We show that 84 glioma patients and 63 healthy controls can be automatically classified using denaturation profiles with the help of machine learning algorithms with 92% accuracy. Proposed high throughput workflow can be applied to any type of cancer and could become a powerful pan-cancer diagnostic and monitoring tool from a simple blood test.
0

In silico molecular target prediction unveils mebendazole as a potent MAPK14 inhibitor

Jérémy Ariey-Bonnet et al.May 20, 2020
+9
M
K
J
Abstract The concept of polypharmacology involves the interaction of drug molecules with multiple molecular targets. It provides a unique opportunity for the repurposing of already-approved drugs to target key factors involved in human diseases. Herein, we used an in silico target prediction algorithm to investigate the mechanism of action of mebendazole, an anti-helminthic drug, currently repurposed in the treatment of brain tumors. First, we confirmed that mebendazole decreased the viability of glioblastoma cells in vitro . Our in silico approach unveiled 21 putative molecular targets for mebendazole, including 12 proteins significantly up-regulated at the gene level in glioblastoma as compared to normal brain tissue. Validation experiments were performed on three major kinases involved in cancer biology: ABL1, MAPK1/ERK2 and MAPK14/p38α. Mebendazole could inhibit the activity of these kinases in vitro in a dose-dependent manner, with a high potency against MAPK14. Its direct binding to MAPK14 was further validated in vitro and inhibition of MAPK14 kinase activity was confirmed in live glioblastoma cells. Consistent with biophysical data, molecular modeling suggested that mebendazole was able to bind to the catalytic site of MAPK14. Finally, gene silencing demonstrated that MAPK14 is involved in glioblastoma tumor spheroid growth and response to mebendazole treatment. This study thus highlighted the role of MAPK14 in the anticancer mechanism of action of mebendazole and provides further rationale for the pharmacological targeting of MAPK14 in brain tumors. It also opens new avenues for the development of novel MAPK14/p38α inhibitors to treat human diseases. Significance Statement This study provides a framework to investigate drug polypharmacology by rapidly identifying novel molecular targets of already-approved drugs. It unveils a new mechanism involved in the anticancer activity of anti-helminthic drug, mebendazole, which is currently being repurposed for the treatment of brain tumors. By helping to decipher the mechanism(s) of action of repurposed drugs in their new indications, this approach could contribute to the development of safer and more effective therapeutic strategies in oncology and beyond.
1

Identification of the three zinc-binding sites on Tau protein

Romain Rocca et al.Apr 23, 2021
+5
A
P
R
Abstract Tau protein has been extensively studied due to its key roles in microtubular cytoskeleton regulation and in the formation of aggregates found in some neurodegenerative diseases. Recently it has been shown that zinc is able to induce tau aggregation by interacting with several binding sites. However, the precise location of these sites and the molecular mechanism of zinc-induced aggregation remain unknown. Here we used Nuclear Magnetic Resonance (NMR) to identify zinc binding sites on hTau40 isoform. These experiments revealed three distinct zinc binding sites on tau, located in the N-terminal part (H14, H32, H94, and H121), the repeat region (H299, C322, H329 and H330) and the C-terminal part (H362, H374, H388 and H407). Further analysis enabled us to show that the C-terminal and the N-terminal sites are independent of each other. Using molecular simulations, we modeled the structure of each site in a complex with zinc. Given the clinical importance of zinc in tau aggregation, our findings pave the way for designing potential therapies for tauopathies. Highlights Zinc is known to induce tau aggregation in neurodegenerative diseases Zinc binding locations and mechanism are not yet clear Using NMR we localized 3 zinc binding site on tau By molecular simulations, we proposed a modeled structure of each site Our findings pave the way for designing potential therapies for tauopathies